• krónikus pancreatitis
• pancreas

Krónikus pancreatitis definíciója és kiváltó tényezői

Kulcsfontosságú megállapítások

• A krónikus pancreatitist leggyakrabban jelentős alkoholfogyasztás vagy vezetékobstrukció okozza dohányzás és egyéb hajlamosító tényezők társulásával.
• A betegség incidenciája növekszik részben a diagnosztika fejlődése, részben az epidemiológiai tényezők változása következtében.
• A középkorú férfiak túlsúlya dominál.
• A fájdalom a vezető tünet, amelynek hatásos kezelése gyógyszeres, intervenciós és sebészi módszereket igényelhet.
• A betegség progresszív exokrin és endokrin elégtelenséggel jár, ha a kiváltó tényezőket időben nem sikerül megszüntetni.
• A krónikus pancreatitis multifaktoriális betegség, a szövődmények és a progresszió elhárítása interdiszciplináris együttműködést igényel a gasztroenterológusok, sebészek és más szakemberek között.

A kórkép definíciójaés klinikai klasszifikációja

A krónikus pancreatitis a hasnyálmirigy permanens és progresszív gyulladásos folyamata, ami a pancreasparenchyma és vezetékrendszer irreverzíbilis kötő-szövetes/meszes átalakulása révén a mirigy exokrin és endokrin működési elégtelenségéhez vezet. Klinikailag a betegséget a változó intenzitású hasi fájdalom, a maldigestio (fogyás, puffadás, steatorrhoea stb.) és – az előrehaladott esetek mintegy kétharmadában – a pancreatogen diabétesz tünetei egyaránt jellemzik.

Klasszifikáció

Az elmúlt évtizedekben számos kísérlet történt a krónikus pancreatitis egységes szempontok szerinti beosztására, osztályozására. Az egységes betegségosztályozás és nevezéktan bevezetése nagy jelentőségű, hiszen lényeges, hogy a krónikus pancreatitises betegek diagnosztikájával és kezelésével foglalkozók azonos nyelvet használjanak.

Az ideális osztályozás fontos követelménye, hogy egyszerű, objektív és pontos legyen, és magába foglalja a betegség etiológiáját, patogenezisét, a pancreas morfológiai és funkcionális státusát és klinikai jellemzőit. A jelentős erőfeszítések ellenére úgy látszik, hogy ezidáig nem sikerült a sokrétű klinikai megjelenési formájú, a betegség stádiumától függő morfológiai és funkcionális eltérésekkei járó és változatos szövettani képet mutató kórképet egységes rendszerbe foglalni. A rendelkezésre álló beosztások ennek ellenére segítséget nyújthatnak a betegség jellemzésében, a diagnosztikus és terápiás elvek meghatározásában és azok eredményeinek összehasonlításában.

Az első kísérlet a pancreas betegségeinek osztályozására az 1963-ban létrehozott Marseille-klasszifikáció volt, ahol határozottan elkülönítették egymástól a hasnyálmirigy akut és krónikus gyulladását. A meg-különböztetés alapjául a két betegség eltérő patológiai megjelenése szolgált. Míg az akut pancreatitisre a gyulladás lezajlását követően általában a szövettani kép normalizálódása jellemző, addig krónikus pancreatitis során a szövettani eltérések (szabálytalan meszesedés, a parenchyma fokális, szegmentális vagy diffúz csökkenése, vezetékeltérések, szűkületek, kövek, pszeudociszták stb.) az etiológiai tényező megszüntetését követően is tartósan fennállnak.

A krónikus gyulladás során a morfológiai kép progressziója a pancreasfunkció fokozatos romlását is maga után vonja. A pancreas szövettani mintavételének nehézsége jelentősen akadályozta a Marseille-osztályozás gyakorlati alkalmazását és elterjedését. A módosított Marseille-klasszifikáció az akut és krónikus gyulladás elkülönítésének fenntartása mellett elvetette a visszatérő, rekurráló formák megkülönböztetését, jórészt azért, mert klinikailag nem lehetséges az akut pancreatitis elkülönítése a krónikus pancreatitis akut fellángolásától.

Az osztályozás fontos eredménye volt a krónikus obstruktív pancreatitis fogaimának bevezetése és megkülönböztetése a pancreatitis egyéb formáitól. A pancreas betegségeinek osztályozását célzó kongresszus törekvései ellenére sem sikerült a betegségek morfológiai eltéréseit és jellemzőit a betegség etiológiai tényezőivel összhangba hozni.

A krónikus pancreatitis Cambridge-osztályozása 1983-ban az időközben széles körben elterjedt ERCP, hasi UH és CT eredményének felhasználásával osztályozta a betegséget. Az ERCP-vizsgálat során feltelődő pancreasvezeték morfológiai jellemzői és kóros mellékágak száma, illetve az UH/CT-kép (pancreasvezeték átmérője, parenchyma szerkezete, pszeudociszta, meszesedés stb.) alapján sorolta súlyossági csoportokba (normál, enyhe, közepes és súlyos forma) a krónikus pancreatitist. Mivel a krónikus pancreatitis korai stádiumában a pancreas strukturális elváltozásai még nem nyilvánvalóak, a képalkotó vizsgálatok csak korlátozottan alkalmasak a betegség klassziflkációjára. Ráadásul az osztályozásból hiányzik a pancreas működésének, szekréciós kapacitásának a jellemzése is, ami a klinikai gyakorlatban a terápiás döntések fontos követelménye.

A Róma-klasszifikáció résztvevői az előző konszenzuskonferenciák és az újabb vizsgálatok eredményeit foglalták rendszerbe. A krónikus pancreatitis vonatkozásában kiemelték, hogy a betegséget a pancreas exokrin állományának destrukciója, fibrotikus átépülése jellemzi, ami a késői stádiumban az endokrin állományt is érinti.

A krónikus pancreatitis szövettani jellemzői alapján három alcsoportot különítettek el:

• krónikus obstruktív pancreatitis (COP)
• krónikus kalcifikáló pancreatitis (CCP)
• krónikus inflammatorikus pancreatitis

A Róma-osztályozás gyakorlati alkalmazásának legfontosabb nehézségét az jelenti, hogy a betegség klasszifikációja szövettani mintavételt és értékelést tesz szükségessé.

A Japán Pancreas Társaság beosztása a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás biztos és lehetséges formáját különböztette meg, és részletesen elemezte a betegség két formájának diagnosztikus kritériumait. Az osztályozás felhasználta a betegség diagnosztikájában széles körben alkalmazott képalkotó eljárások (UH, CT, ERCP), a funkcionális vizsgálatok (szekretinteszt, székletkimotripszin-vizsgálat) és a szövettani minta-vétel eredményét egyaránt. Lényeges hiányossága azonban, hogy a rendszer nem tartalmaz utalásokat a betegség etiológiai és patogenetikai jellegzetességire.

A Zürich-klasszifikáció az alkoholos eredetű krónikus pancreatitis (ACP) bizonyított és lehetséges formáinak kritériumait határozta meg. Az előbbi esetben a hasnyálmirigy károsodásának mind a morfológiai, mind pedig a funkcionális jelei egyértelműen megállapíthatóak. A lehetséges ACP diagnózisa munkahipotézis: a betegség morfológiai és funkcionális bizonyítékai hiányoznak vagy enyhék, ezért a beteg megfigyelése, akár több éves követése vezethet csak el a biztos diagnózis felállításához.

A betegség klinikai lefolyása alapján korai és késői stádiumot különböztettek meg. A korai stádiumot a visszatérő akut gyulladások jellemzik (a krónikus pancreatitis tünetei nélkül), míg a késői fázisban súlyos exokrin elégtelenség, pancreatogen diabétesz és pancreasmeszesedés észlelhető. Bár a fenti klasszifikáció korántsem tökéletes, a klinikai gyakorlatban ma is számos elemét alkalmazzuk.

Az etiológiai klasszifikációk között a legelfogadottabb a 2001-ben Whitcomb és munkatársai által ki-dolgozott TIGAR-0-klasszifikáció. A krónikus pancreatitishez vezető legfontosabb etiológiai tényezők (toxikus-metabolikus, idiopátiás, genetikus, autoimmun, recidivalo akut pancreatitis, obstruktív okok) csoportjai képezik az osztályozás alapját. A rendszer magába foglalja a betegség patogenezisében az elmúlt években felismert, új, molekuláris biológiai, genetikai eredményeket.

A klasszifikáció felhasználja a modern képalkotó vizsgálatok (EUH, MRI) eredményeit is. A krónikus pancreatitis korai, tünetszegény időszakában, amikor a képalkotó vizsgálatok csak enyhe eltérést mutatnak, szükséges lehet a pancreas szövettani értékelése is. A krónikus pancreatitis etiológiai osztályozása igen hasznos a betegség kezelésének megtervezése miatt is.

A régebbi és újabb rendszerezési törekvések ellenére sem áll rendelkezésre a krónikus pancreatitis minden igényt kielégítő osztályozási rendszere. A betegellátás napi gyakorlatában, a betegség diagnosztikája során azonban felhasználhatjuk a korábban nyert tapasztalatokat. Az anamnézis felvétele (alkoholfogyasztás, dohányzás) és a diagnosztikus folyamat során a betegség etiológiájára legtöbbször fény derül. A képalkotó vizsgálatokkal, a vezetékrendszer és a parenchyma eltéréseit (meszesedés, kövesség, kaliberingadozás stb.) feltárva, eldönthető, hogy meszesedéssel járó (CCP) vagy obstruktiv (COP) típusú-e a betegség.

A képalkotó vizsgálatok hagyományos (UH, CT, ERCP) és újabb (EUH, MRCP) lehetőségei a kórkép korai, nehezen fel-ismerhető stádiumában is kórjelzőek lehetnek. A funcionális vizsgálatok, esetlegesen a szövettani értékelés a bizonytalan esetek többségében is lehetővé teszik, hogy felállítsuk a diagnózist, és a betegséget az enyhe, mérsékelt vagy súlyos csoportba sorolhassuk. A klinikai pankreatológia fontos feladata, hogy a jövőben nemzetközi szakértői állásfoglalás értékelje az újabb kutatási és klinikai eredmények, módszerek jelentőségét a betegség diagnosztikájában, és egy átfogó osztályozási rendszert alakítson ki.

Epidemiológiai adatok

Bár a hasnyálmirigy krónikus gyulladásának kiváltásában szerepet játszó etiológiai tényezők igen sokrétűek, mára már számos étrendi, környezeti és genetikai tényező oki szerepe vált ismertté. A nyugati iparosodott világban a betegség legfontosabb kiváltó oka az alkoholfogyasztás. Régóta ismert azonban, hogy önmagában az alkohol nem elegendő a betegség kialakulásához: a rendszeresen alkoholt fogyasztóknak csak mintegy 5-10%-ában alakul ki krónikus pancreatitis.

Úgy látszik, hogy az alkohol mellett más, részleteiben még nem azonosított additív tényezők (genetikai, táplálkozási, környezeti stb.) együttes hatására van szükség a krónikus pancreatitis kialakulásához. A krónikus pancreatitis ún. nem alkoholos formái is igen sokrétűek. Számos metabolikus tényező, toxin és gyógyszer, autoimmun folyamat és többféle genetikai eltérés vezet a hasnyálmirigy krónikus gyulladásához.

A betegség epidemiológiai elemzése azt mutatja, hogy az alkoholfogyasztás mértéke és az alkoholos krónikus pancreatitis kialakulásának kockázata szorosan összefügg. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) évenként kiadott jelentése szerint az alkoholfogyasztás az elmúlt évtizedekben világszerte emelkedett, különösen a fejlett régiókban.

Országonként jelentősen eltérő mértékben ugyan, de a világ iparosodott régióiban az abszolút alkoholfogyasztás 5-15 l/év/fő körül változik. Emelkedett a krónikus pancreatitis incidenciája és prevalenciája is. Az első prospektív epidemiológiai vizsgálat eredménye szerint a krónikus pancreatitis incidenciája 8,2/100 000 lakos/év, míg prevalenciája 27,4/100 000 lakos. A közelmúltban megjelent tanulmány szerint az alkoholos krónikus pancreatitis incidenciája férfiakban 8-15 beteg/100 000/év, míg nőkben 4-6/100 000/év.

A betegség prevalenciája is jelentősen emelkedett, a felmérések alapján mintegy 50-75 beteg/100 000 lakosra tehető. A számértékek emelkedésében az alkoholfogyasztás növekedése mellett a diagnosztikus módszerek érzékenységének jelentős javulása is szerepet játszhat. Egy nemrégiben végzett felmérés szerint a krónikus pancreatitises betegeknek 68%-át CT és ERCP segítségével diagnosztizálták, ami a becsült prevalenciát férfiakban 45,4/100 000-re, nőkben 12,4/100 000-re növelte. Az új betegek évenkénti előfordulása és a betegség előfordulása régiónként igen nagy változatosságot mutat; nem ritka a fent említettnél jóval nagyobb betegséggyakoriság említése sem.

A férfi-nő arány az alkoholos krónikus pancreatitisben megbetegedettek között 3-7:1, azaz a férfiak jelentős többségben vannak. A betegség életkori megoszlását tekintve a tünetek férfiakban leggyakrabban a 30-as életévek második felében jelentkeznek, míg a kórkép leggyakoribb előfordulása a 40-es évekre tehető. A legfontosabb etiológiai tényező (55-90%) az alkoholfogyasztás, amely jellemzően alacsonyabb társadalmigazdasági státussal jár együtt. A krónikus pancreatitises betegek többségében (70-100%) a hasi fájdalom a vezető tünet. A betegség morfológiai képét leggyakrabban a pancreas fibrózisa és elmeszesedése (50-90%) jellemzi. A felmérések adatai szerint a diagnózis felállításakor várható átlagos túlélési időtartam 12-15 év. Bár idősebb korban gyakran ki lehet mutatni a pancreas morfológiai eltéréseit érdemi klinikai tünetek nélkül is, az összesített kórbonctani beszámolók azt jelzik, hogy a betegség előfordulása jóval gyakoribb lehet, mint a diagnosztizált betegek száma.

Etiológiai tényezők

A krónikus pancreatitishez vezető etiológiai tényezők igen sokrétűek. Ezek ismertetéséhez fontos támpontot adhat a Whitcomb és munkatársai által 2001-ben kidolgozott etiológiai osztályozás, az ún. TIGAR-O-klasszifikáció.

Toxikus-metabolikus tényezők

Több mint 60 éve, hogy Comfort először hívta fel a figyelmet az alkoholfogyasztás és a krónikus pancreatitis közötti lehetséges oki összefüggésre. Epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy az akut pancreatitisnek mint-egy 15-50%-a, a krónikus pancreatitis 55-90%-a tartható alkoholos eredetűnek. A betegség patomechanizmusa részleteiben nem ismert, bár számos teória (protein-dugó elmélet, pancreaskőfehérje csökkent szintézise, szabadgyökök károsító hatása, nekrózis-fibrózis teória, pancreasstellatsejtek aktivációja) próbálta értelmezni a betegséghez vezető folyamatokat. Az alkohol csak gyenge toxikus hatást fejt ki a pancreasra, általában nagy mennyiségű és évekig fennálló, tartós alkoholfogyasztás szükséges a betegség kialakulásához.

A betegség kiváltásában az alkoholexpozíció mellett szerepet tulajdonítanak a megváltozott étkezési szokásoknak és étrendösszetételnek is. A fehérjében és zsírokban gazdag táplálkozás, a nyomelemek (cink, réz, magnézium, szelén stb.) hiánya, a csökkent vitamin (karotinok, C-, E-vitamin stb.) bevitel egyaránt járulékos kóroki tényező lehet. Klinikai adatok szerint a krónikus pancreatitis kifejlődésében az elfogyasztott alkohol összes mennyisége a döntő, és kevésbé fontos az egyes alkoholos italok fajtája.

Egyes emberekben már az alkohol egészen kis dózisa pancreatitist válthat ki (ún. szociális, társasági ivók), mások viszont tartós, nagy mennyiségű alkoholfogyasztás dacára sem betegszenek meg. Epidemiológiai adatok szerint arra fogékony emberekben a napi 50-250 g (átlagosan:> 80g/nap) alkohol huzamos ideig történő fogyasztása vezet a betegség kialakulásához. Nőknél ennél kisebb mennyiségű alkohol is elegendő lehet a pancreas megbetegedéséhez.

Fontos tényező az alkoholfogyasztás időtartama is. Az alkoholos krónikus pancreatitis kialakulásához tartós, éveken át fennálló, rendszeres alkoholfogyasztás vezethet. Egy több európai centrumot áttekintő tanulmány 17 éves rendszeres, nagy mennyiségű alkoholfogyasztást követően észlelte alkoholos pancreatitis kialakulását. Nőknél rövidebb időtartam, átlag 11 év is elegendő volt a betegség kialakulásához. Az alkohol mellett egyéb additív, elsősorban genetikai tényezők szerepét tételezik fel az alkoholos krónikus pancreatitis kialakulásában. Nemzetközi összefogással végzett genetikai vizsgálatokban több gén (az alkohol lebontását végző aldehid-dehidrogenáz gén polimorfizmusa, HLA-antigének különbsége, CFTR-gén polimorfizmusa, kationos tripszinogén gén eltérései stb.) kóroki szerepét valószínűsítették.

A dohányzás és a krónikus pancreatitis etiológiai összefüggéseit vizsgáló tanulmányok kezdetben az alkoholfogyasztás mellett csak kiegészítő jelenőséget tulajdonítottak a dohányzásnak. A krónikus pancreatitis kialakulásának kockázata azonban lényegesen magasabb a dohányzó, mint a nem dohányzó alkoholistákban. Kiderült, hogy a dohányzás az alkoholfogyasztástól független, önálló rizikófaktor krónikus pancreatitisben. A betegség kialakulásának kockázata az elfogyasztott cigaretták számával párhuzamosan emelkedik.

A pontos hatásmechanizmus nem ismert, de humán vizsgálati eredmények bizonyítják, hogy a dohányzás csökkenti a hasnyálmirigy bikarbonátszekrécióját, valamint a szérumtripszin inhibitor hatását, és a keletkező szabadgyökök pancreaskárosító hatása is kimutatható. A metabolikus etiológiai tényezők közül leggyakrabban a magas szérumkalcium és a hypertriglyceridaemia vezethet krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásához.

Szerző: Griffel Tibor

Végzettség: ELTE – Eötvös Loránd Tudományegyetem. Szakterület: a szív- és érrendszeri betegségek, gasztroenterológiai betegségek és a légzőrendszeri betegségek. Jelenleg reflexológus, életmód és tanácsadó terapeuta tanulmányokat is végzek.