• betegség
• epe
• epehólyag

Az epehólyag és az Oddi-sphincter motilitászavarai

Kulcsfontosságú megállapítások

• Az Oddi-sphincter (OS) diszfunkciót (OSD) az OS funkcionális és organikus elfolyási zavarai által okozott biliaris és pancreatikus megbetegedések összességeként definiálhatjuk.
• Epehólyag-diszfunkciónak (EHD) nevezzük mind-azon funkcionális megbetegedéseket, amelyekben az elsődleges kóroki tényező az epehólyag telődési vagy kontraktilitási zavara.
• Az OSD-s betegek a klinikai kép, laboratóriumi jelek és az ERCP-vizsgálat eredménye alapján három alcsoportra oszthatók: OSD I. (definitív OSD), OSD II. (valószínű OSD) és OSD III. (lehetséges OSD).
• Az Oddi-sphincter és az epehólyag motilitászavarainak diagnosztikájában első vonalban a provokációs tesztek, a hepatobiliaris szcintigráfia, az endoszkópos OS-manometria és a szekretin adásával kombinált MRCP-vizsgálat javasolható.
• Az endoszkópos sphincterotomia (EST) az OSD I. csoportjába tartozó betegek és az OS-manometria során emelkedett OS basalis nyomással rendelkező betegek kezelésének általánosan elfogadott és alkalmazott, bizonyítottan hatékony módszere.
• Az OSD gyógyszeres kezelésében a hagyományos görcsoldók mellett a nitrogén-monoxid-donorok (nitroglicerin, molsidomin), a kalcium-csatornablokkolók (nifedipin, pinaverinum-bromid), a foszfodiészteráz-gátlók (theophyllin), béta-2-receptoragonisták (terbulatin sulphat, salbutamol), és a kolinerg bénítok (atropin, buscopan) alkalmazása kísérelhető meg.
• A kő nélküli epés fájdalom szindróma mellett igazolt epehólyag-diszfunkció kezelésében a hagyományos görcsoldók mellett a cholecystectomia jelenthet megoldást.

Oddi-sphincterhez köthető panaszok

Az Oddi-sphincter (OS) anatómiai felfedezésével egyidejűleg felvetődött az elméleti lehetőség, hogy annak kóros működése hasi panaszokat, epés görcsöket és következményes epeúti (cholangitis, epeúti obstrukció), illetve hasnyálmirigy (pancreatitis) megbetegedéseket okozhat.

A funkcionális gasztroenterológiai megbetegedések patomechanizmusának egyre szélesebb körben való feltárása forradalmasította az epeúti motilitászavarok klasszifikációját és diagnosztikáját is. A Róma III. konszenzus alapján elfogadottá vált az ún. funkcionális epés fájdalom tünetcsoport, amely több mint 3 hónapig fennálló, lényegében az epeköves görcsrohamhoz hasonló, zsíros vagy nagyobb étkezések után kezdődő, jobb bordaív alatti és epigastrialis, esetleg a hátba és a lapockába is kisugárzó, hányingerrel vagy epés hányással, illetve esetenként fejfájással társuló hasi fájdalmakat takar epekő vagy más organikus epeúti megbetegedés jelenléte nélkül.

A Róma III. konszenzus alapján a funkcionális epés fájdalom további jellegzetességei az alábbiak: rekurráló jellegű, több napos panaszmentes periódusokkal megszakított epés jellegű fájdalom, amely több mint 30 percig tart, a fájdalom fokozatos erősödést követően continua típusú, és elég súlyos ahhoz, hogy megszakítsa a beteg mindennapos aktivitását, illetve sürgősségi kórházi vizitet indokoljon. Jellemzője még, hogy a fájdalmat székletürítés nem enyhíti; testhelyzet változása nem befolyásolja; nem szűnik savcsökkentő bevételére; végezetül, organikus kórkép nem magyarázza.

Epidemiológia és definíciók

A funkcionális epés fájdalommal társuló megbegedéseket klinikailag két fő csoportra oszthatjuk: funkcionális epehólyag-megbetegedésekre és az Oddi-sphincter (OS) funkcionális megbetegedéseire. Az Oddi-sphincter diszfunkciót (OSD) az OS funkcionális és organikus elfolyási zavarai által okozott biliaris és pancreatikus megbetegedéseinek összességeként definiálhatjuk, vagyis elkülöníthetünk primeren biliaris, illetve pancreatikus sphincter-működészavar által okozott betegségeket, azzal a megjegyzéssel, hogy ez a distinkció inkább elméleti, semmint gyakorlati jellegű, hiszen a klinikumban a felsorolt működészavarok gyakran együttesen manifesztálódnak. Epehólyag-diszfunkción (EHD) mindazon megbetegedések összességét értjük, amelyekben az elsődleges kóroki tényező az epehólyag telődési vagy kontraktilitási zavara.

Az epehólyag-diszfunkció a kő nélküli epés fájdalom szindróma klinikuma mellett diagnosztikusán csökkent vagy hiányzó epehólyag-telődésben vagy csökkent esetleg kórosan fokozott kontraktilitásban nyilvánulhat meg. Ilyen alapon megkülönböztethetünk epehólyag-hypokinesist, -hyperkinesist és -dyskinesist. Nem szelektált, funkcionális epés panaszcsoportnak megfelelő tünettannal jelentkező, cholecystectomizált beteganyag szisztematikus kivizsgálása során angol szerzők az OSD incidenciáját 9%-nak (41/451 beteg), míg amerikai szerzők 11%-nak (47/431 beteg) találták.

Előzőleg részletesen kivizsgált és organikus megbetegedés kizárásával szelektált postcholecystectomiás szindrómás beteganyagban Sherman és munkatársai szerint akár az 51-68%-ot is elérheti az OSD előfordulási aránya. A funkcionális epés fájdalmak előfordulási gyakorisága az intakt kőmentes epehólyaggal rendelkező átlagpopulációban mintegy 15/1000 lakos, közel 1:4 férfi-nő aránnyal.

Klasszifikáció

A Toouli és munkatársai által először alkalmazott, egyszerűsített felosztás az OSD-n belül két fő csoportot különít el. Egyrészt OS-stenosist, amely azt a kórformát jelöli, melyben az OS magasabb basalis nyomását (vagyis szűkületét) organikus okok, így epekő passzálódása után kialakuló gyulladás és hegesedés, fibrosis, anatómiai variáns (abnormális pancreaticobiliaris junctio), valamint simaizom-hyperplasia vagy adenomyomatosis okozza.

Másrészt OS-dyskinesist, melynél az OS dysmotilitása beidegzési zavar, vagyis ún. neuromuscularis inkoordináció eredménye és tisztán funkcionális eredetű. Hazánkban jól ismert és elterjedt az a Varró és Lonovics által javasolt klasszifikáció, amely szerint az OSD-t a kórkép időbeli lezajlása alapján három stádiumra oszthatjuk. A betegség kezdeti szakaszában a hiperszenzitív

A nemzetközi irodalomban egy harmadik, elsősorban amerikai munkacsoportok (Hogan, Geenen és Sherman) által bevezetett klasszifikáció terjedt el, amely a klinikai képen, illetve az ERCP-vizsgálat eredményein alapszik, ezért szintén jól alkalmazható a mindennapi gyakorlatban. Eszerint az OSD-s betegek a klinikai kép, laboratóriumi jelek és az ERCP-vizsgálat eredménye alapján három alcsoportra oszthatók.

A három alcsoport:

• OSD I. (definitív OSD),
• OSD II. (valószínű OSD),
• OSD III.

A biliaris típusú OSD I. csoportba azon betegek tartoznak, akiknél az epés jellegű hasi fájdalompanasz mellett a megelőző laboratóriumi vizsgálatok legalább két alkalommal dokumentáltan kóros obstrukciós jellegű májfunkciós eltéréseket (legalább a normál értéket kétszeresen meghaladó GOT- vagy ALP-emelkedés) igazolnak, másrészt az ERCP-vizsgálat során organikus megbetegedéssel nem magyarázható epeúti tágulat (12 mm-es, illetve tágabb ductus choledochus), valamint elhúzódó kontrasztanyag-ürülés (töltés után több mint 45 perc) mutatható ki.

A biliaris típusú OSD II. csoportba azon betegeket sorolhatjuk, akikben az epés jellegű hasi fájdalom mellett még legalább egy fentebb részletezett diagnosztikus kritérium jelen van.

A biliaris típusú OSD III. csoportba tartozó betegeknél csak az epés jellegű hasi fájdalom van jelen, és az előzőekben felsorolt objektív diagnosztikus kritériumok egyöntetűen hiányoznak. Az utóbbi klasszifikáció analógiájára saját munkacsoportunk javaslatára az ERCP során mért choledochus-átmérőt célszerű MRCP-vel, az ERCP-kontrasztürülési időt pedig HIDA-vizsgálattal helyettesíteni, ezáltal egy non-invazív score-rendszert felhasználva elkerülni a felesleges és invazív ERCP-vizsgálatokat funkcionális betegeinknél.

Etiología, patogenezis

Az EHD-t a ductus cysticus és/vagy az OS postprandi-alis periódusban bekövetkező funkcionális obstrukciója (spazmusa) okozza, amelynek hátterében valószínűleg az epehólyagfundus és -nyak, illetve az OS CCK-érzékenységben észlelt különbségek állnak. Ennek következtében exogén vagy endogén CCK-stimulus hatására az eltérő CCK-érzékenységtől függően egyrészről az epehólyag inkoordinált (aszimmetrikus) kontrakcióval reagálhat, másrészről az epehólyag-kontrakció zárt OS ellenében epeúti nyomásemelkedést indukál, amely klinikailag a funkcionális epés fájdalom jelentkezése mellett az epehólyag-ürülés akadályozottságában manifesztálódik (csökkent ejekciós frakció EHEF < 35%).

Hasonlóképpen receptoriális szinten észlelt különbségek miatt létrejövő relaxációs és kontrakciós abnormalitásokkal magyarázhatóak az EHD-hoz társuló további motilitászavarok, úgymint a lassú telődés, az elhúzódó ürülés és a csökkent újratelődés. Hosszú ideje fennálló, csökkent epehólyag-ürüléssel járó EHD természetesen az epehólyagsztázison keresztül koleszterinkristályok kiválásához, és ezáltal epehólyag-microlithiasis, illetve epekő képződéséhez, végül pedig krónikus cholecystitis kialakulásához vezethet.

Az OSD patomechanizmusa hátterében három, egymástól független, de gyakran ugyanazon betegben párhuzamosan kimutatható patogenetikai mechanizmus áll: a primer motilitászavar, a hiperreaktivitás és a hiperszenzitivitás. Az OSD-ben szenvedő betegek egy részében a kontrollcsoporthoz képest az endoszkópos OS manometriás vizsgálattal kóros motilitási paramétereket lehetett kimutatni, így intermittálóan emelkedett OS basalis nyomást, emelkedett fázikus kontrakciós amplitúdókat, gyakori fázikus kontrakciós tevékenységet (tachyoddia), és a fázikus kontrakciók gyakori retrográd terjedését.

Nagyszámú OSD-s tünettannal jelentkező betegben végzett, endoszkópos OS manometriás vizsgálatok azt mutatták, hogy az előzőekben leírt, típusos OS motilitási eltérések mindössze az esetek 28,1%-ában mutathatóak ki. A fennmaradó eseteket feltehetően más patomechanizmusok, így az epeúti hiperreaktivitás és a hiperszenzitivitás magyarázzák. Az OS hiperreaktivitásának lényege, hogy ezekben a betegekben az OS különféle fizikai vagy farmakológiai behatásokra (morfin, CCK) fokozott mértékű és elhúzódó tartamú görcsrohammal, más szóval spazmussal reagál.

Az OS hiperreaktivitásához vezető receptoriális zavar már részleteiben tisztázott területe a CCK-ra adott paradox válaszreakció. Ennek lényege, hogy az OS-ben a VIP, illetve NO-mediálta inhibitoros idegrostok denervációja miatt a CCK fiziológiás relaxáló hatása kiesik, és a CCK a direkt stimulátoros receptorok ingerlése révén kontrakciót okoz.

Az étkezést követő CCK-mediálta kóros kontrakciós válasz feltehetően a cholecystectomia előtt is fennáll, azonban az epehólyag rezervoárfunkciója miatt az OS-spazmus következtében létrejövő intrabiliaris nyomásemelkedés kiegyenlítődik, így a betegekben a fájdalom csak a műtét után jelentkezik. Végezetül legújabb eredményeink alapján az OSD patomechanizmusában lényeges szerepe lehet a központi idegrendszer nociceptív működészavarának, így a perifériás és centrális szenzitizáció következtében létrejövő epeúti hiperszenzitivitásnak is.

Utóbbi lényege, hogy a krónikus fájdalominger hatására egyes betegekben jelentősen csökken a percepciós ingerküszöb, amelynek hatására a cholecystectomiát követően fiziológiás mértékű epeúti nyomásemelkedés és OS-tónusfokozódás is epés fájdalmat indukál. A percepciós ingerküszöb csökkenését az OSD-betegcsoportban először saját munkacsoportunk igazolta, amely vizsgálatok során az epeutakat és epehólyagot beidegző gerincvelői szegmentum dermatomájának megfelelően, objektív neurométerrel történő mérésekkel periférás kután hiperszenzitivitást találtunk.

Klinikai tünetek, kórlefolyás és komplikácók

Az OS vagy epehólyag motilitási zavarai következtében funkcionális epés fájdalommal jelentkező betegek gyakran évtizedekig szenvednek visszatérő panaszaiktól, amely miatt igen szigorú diétát tartanak (sokszor már csak teán és kekszen élnek), és ingáznak az orvosok között, akik általában panaszaikat pszichés eredetűnek tartják.

A kőmentes epehólyag eltávolítása gyakran még fokozza a tüneteket az előzőekben leírtak miatt. A panc-reatogen OSD-s betegek kezdetben idiopátiás akut, recidivalo pancreatitises rohamok klinikumával rendelkeznek. A hosszú ideje fennálló funkcionális kórkép azonban idővel szinte mindig progrediál, és komplikációként egyrészt az epeúti OSD-s betegeknél recidivalo akut cholangitises epizódok, majd spontán oldódó obstrukciós icterus, másrészt a pancreatikus OSD-s betegekben krónikus obstruktív pancreatitis klinikai képe alakulhat ki exokrin pancreas inszufncienciával.

Diagnózis, differenciáldiagnózis

Az OS és az epehólyag funkciójának, illetve ezek mo-tilitászavarainak vizsgálatára a hagyományos képalkotó eljárások, mint például a hasi UH, CT és az MRCP önmagukban nem alkalmasak. Azonban a hasi UH-vizsgálatot vagy az MRCP-t tesztétel adásával vagy gyógyszeres provokációkkal kombinálva alkalmassá tehetjük az epeúti és epehólyag-funkcióváltozások vagy motilitászavarok vizualizálására.

Provokációs tesztek: A morfin alapú provokációs teszteket (Debray-teszt, Nardi-teszt) mind a mai napig alkalmazzuk a klinikai gyakorlatban. Amerikai szerzők azt is kimutatták, hogy az OSD-re jellemző manometriás eltérések szignifikánsan gyakrabban fordulnak elő olyan betegekben, akikben a Nardi-teszt is pozitívnak bizonyult.

Az OSD patomechanizmusánál leírtak alapján nyilvánvaló, hogy a nyugalmi körülmények között végzett OS-manometria és a provokációs tesztre adott válasz eredménye nem hasonlítható direkt módon össze. Madura és munkatársai kimutatták, hogy a Nardi-teszt-pozitív betegekben végzett manometria során, morfin hatására a betegek fokozott OS spazmuskészsége extrém fokú és elhúzódó nyomásemelkedést okozott, ami az OS manometriás regisztrátumon jól dokumentálható volt.

Ezen módszer analógiájára fejlesztettük ki a stigmosan-morfin teszttel kombinált choleszcintigráfiát, amely a Nardi-teszttel szimultán végzett manometriához hasonlóan képes vizualizálni, illetve számszerű paraméterekkel jellemezni a morfin kiváltotta fokozott OS-görcskészséget, és amelynek rutinszerű alkalmazásával a hagyományos Nardi-teszt specificitása is jelentősen javítható volt.

Choleszcintigráfia: Normális májfunkcióval és epe-szekrécióval rendelkező cholecystectomizált betegekben az epeelfolyás ütemét döntően az OS működése szabja meg. Kézenfekvő tehát, hogy a choleszcintigráfia(vagy másnéven hepatobiliaris szcintigráfia), amely OS-motilitászavarok következtében létrejövő epeelfolyási zavar detektálására alkalmas, jól használható módszer az OSD diagnózisában. Kezdetben a hepatotrop radiofarmakon (99mTc-E-HIDA) ürülésének dinamikáját szubjektív, vizuális eljárással értékelték, azonban tekintettel arra, hogy az OSD a betegek többségében csak enyhe fokú epeürülési zavart okoz, a planáris szcintigráfia érzékenysége alacsony volt.

Az endoszkópos OS-manometria (EOSM) jelenleg az egyetlen olyan rendelkezésre álló módszer, amely lehetővé teszi az OS motoros funkciójának direkt mérését, ezért az OSD diagnózisában elsődlegesen alkalmazandó eljárásnak tekinthető. Az EOSM humán beteganyagon történő gyakorlati alkalmazására először az 1980-as évek elején nyílt lehetőség.

Az OS-manometria lényege, hogy az ERCP-vizsgálat során duodenoszkópon át speciális, folyadékperfúziós nyomásmérő kanült vezetünk az epeútba. Sikeres szelektív epeúti kanülálást követően először megmérjük a vezetékek (choledochus és/vagy pancreasvezeték) nyomását, majd a kanul nyomásmérő pontjait – ún. lassú áthúzásos nyomásmérő technikát alkalmazva – az OS szintjébe visszahúzzuk, és ott megmérjük, illetve regisztráljuk az OS basalis nyomását (BP: basal pressure; az OS alaptónusa a duodenumban mért referencianyomáshoz viszonyítva), illetve az OS fázikus kontrakciós tevékenységét.

Epehólyag működésének vizsgálata

Az epehólyag működését hasi UH-val vagy QHBS-el vizsgálhatjuk zsíros étel fogyasztása (endogén CCK felszabadítása), valamint exogén CCK vagy CCK-analóg caerulein (Takus) adását követően. Az UH-vizsgálat előnye, hogy az anatómiai viszonyokról pontosan tájékoztat, és nincs sugárterhelése, így gyakran ismételhető, hátránya viszont, hogy a mérés (kivéve a legkorszerűbb háromdimenziós UH-készülékeket) planimetrías módszerrel (Dodds-formula) csak közelítő információt ad az epehólyag aktuális térfogatáról, illetve annak változásairól.

A QHBS előnye az UH-vizsgálattal szemben, hogy a térfogatváltozással arányos radioaktivitás-halmozás változása az epehólyag felett számszerűen mérhető, valamint a vizsgálat egyidejűleg az Oddi-sphincter működéséről is tájékoztat. Mind az UH-, mind pedig a QHBS-vizsgálat során a kontrakciót kiváltó stimulus előtt és azt követően a meghatározott epehólyag-térfogat (UH), illetve beütésszám (QHBS) változását a kezdeti mérőszámhoz hasonlítva, kiszámíthatjuk az epehólyag ejekciós frakcióját (EHEF), ami jól jellemzi a stimulusra létrejött kontrakciós választ.

Az epehólyag EHEF normális tartománya (EHEF > 35%) természetesen nagyban függ a vizsgált kontrollpopulációtól és az alkalmazott stimulus minőségétől, illetve dózisától. A kő nélküli epés fájdalommal járó EHD gyanúja esetén az azonos dózisú CCK, illetve CCK-analóg adását nitroglicerin-előkezelést (1 tabl. Nitromint sublingualisan) követően célszerű megismételni. EHD-re jellegzetes, ha az EH kontrakciós válasza a CCK-analóg és nitroglicerin együttes adását követően normalizálódik, és a beteg korábbi, CCK indukálta hasi görcsei sem jelentkeznek.

Terápia

Az EST az OSD I. csoportjába tartozó betegek és az OS-manometria során emelkedett OS basalis nyomással rendelkező betegek kezelésének általánosan elfogadott és alkalmazott, bizonyítottan hatékony módja. Saját manometriával igazolt OSD-s betegeinkben az EST-t követően a hasi fájdalom score már egy hónappal a be-avatkozást követően szignifikánsan csökkent, és a három, illetve hathónapos kontrolinál tovább javult.

Bár az esetek 5-10%-ában 1-5 évvel az EST után Vater-papilla-restenosis alakul ki rekurráló epés panaszok mellett, de ez általában egy ismételt, kiegészítő papillotómos rámetszéssel vagy ballonos tágítással endoszkóposán megoldható, egyes esetekben azonban progresszív epeúti stentelést igényelhet. Az OSD I. csoportba tartozó betegekben manometria végzése sem indokolt, ebben a betegcsoportban a teendő az azonnali ERCP és EST.

Az OSD II. csoportba tartozó betegekben az EST indikációjának felállításához a jelenleg elfogadott irányelvek szerint először OS-manometria elvégzése szükséges, ezért ezeket a betegeket célszerű a manometriás vizsgálatokban jártas centrumokba irányítani. Az OSD III. típusába sorolható betegeknél első körben invazív vizsgálatok (ERCP, OS-manometria) végzése nem indokolt, és lehetőség szerint később is elkerülendő, már csak a várható magas szövődményráta (post-ERCP, illetve postmanometriás pancreatitis 20-30%) miatt is. Az utóbbi csoportba tartozó betegeknél a diagnózis újragondolása, illetve 3-6 hónapos gyógyszeres kezelést követően esetleg non-invazív reklasszifikáció – lehetőleg panaszos időszakban – ajánlható.

Az PCS-ás betegekkel foglalkozó endoszkópos orvos legnagyobb veszélybe akkor sodorja a betegét, ha nem kellően kivizsgált, többségében objektív tünetekkel nem rendelkező beteget indokolatlanul az invazív kivizsgálás, ERCP, EST, majd komplikációképpen post-ERCP-pancreatitis potenciálisan halálos szövődményeinek tesz ki. Az utóbbi években egyre szélesebb körben elterjedt profilaktikus pancreasstentek rutinszerű alkalmazásával egyébként a post-EST pancreatitis veszélye jelentősen csökkenthető volt az OSD-s betegcsoportban. Az EST helyett alternatív kezelésként leírták botulinum-toxin lokális adásának, illetve az OS ballonos tágításának rövid távú hatékonyságát is.

A kő nélküli epés fájdalommal társult képalkotókkal igazolt epehólyag-diszfunkciós betegeink kezelésében első vonalban görcsoldók (papaverin, drotaverin, valamint buscopan) adása jön szóba epés diéta mellett. Amennyiben háromhónapos gyógyszeres kezelés ellenére sincs javulás, és a QHBS-, valamint az MP.CP-vizsgálat Oddi-sphincter működészavara ellen szól (szabályos tág choledochus, normális izotópürülés), valamint a szóbajövő egyéb organikus gasztroenterológiai kórképeket kizártuk, akkor az irodalom mai álláspontja alapján cholecystectomia indokolt.

Szerző: Griffel Tibor

Végzettség: ELTE – Eötvös Loránd Tudományegyetem. Szakterület: a szív- és érrendszeri betegségek, gasztroenterológiai betegségek és a légzőrendszeri betegségek. Jelenleg reflexológus, életmód és tanácsadó terapeuta tanulmányokat is végzek.