• máj
• májátültetés

Transzplantációs immunszuppresszió- A májátültetés túlélése

A transzplantáció klinikai alkalmazását az immunszupresszió fejlődése tette lehetővé. Az immunszupresszív kezelés lényege, hogy szabályozottan, ellenőrizhető módon és mértékben függeszti fel a szervezet védekező rendszerének működését. A transzplantáció során célunk az, hogy úgy csökkentsük az idegen-saját felismerő és idegenelimináló reakciókat, hogy közben ne sérüljön a kórokozókkal szembeni természetes védekezés. E célnak ma még egyetlen gyógyszer sem felel meg egyedül, azaz monoterápiaként alkalmazva.

Cél: mellékhatások minimalizálása

Tekintettel a különböző támadáspontú gyógyszerek jelentős mellékhatásaira, ma általános a 2-3, gyakran ennél is több készítmény egyidejű alkalmazása. Ennek célja a szinergia kihasználása: a hatás eléréséhez minimálisan szükséges dózist adjuk úgy, hogy az a lehető legkevesebb nemkívánatos mellékhatást eredményezze. Az immunszupresszív szerek jelentős részénél a kívánatos terápiás szintet folyamatos vér szint-monitorozás mellett érjük el, sőt a beteg állapotának függvényében esetleg gyakran változtatjuk.

Az idők során tolerancia, a gyakran kimutatható mikrochimerizmus alakul ki a beültetett szervvel szemben. Ennek lényege, hogy idővel a szervezet saját védekező rendszere egyre inkább sajátjaként ismeri fel a beültetett szervet, az egyre kevésbé vált ki immunválaszt. Ez esetenként lehetővé teszi az immunszupresszió időbeni folyamatos csökkentését.

Az alkalmazott gyógyszerek jelentős mellékhatásokkal rendelkeznek, gyakran nefro- vagy neurotoxikusak, vagy miként a szteroidok, a beteg életminőségét befolyásoló cushingoid alkat kialakulásához vezethetnek a májátültetéshez időben közeli, magasabb immmunszupressziót igénylő periódusban. Az immunszupresszió lényegesen csökkenti a fertőzésekkel szembeni ellenállókészséget.

Az egypetéjű ikrek közötti transzplantáció kivételével a beültetett szerv mindig kivált valamilyen immunválaszt a gazdaszervezetből. Bár a beültetett máj tömegénél fogva olyan jelentős antigén expressziót és prezentációt jelent a gazdaszervezet számára, hogy az önmagában is immunszupresszív hatású, mégis a máj-átültetett betegeket immunszupresszív kezelésben kell részesítenünk, amelynek végzésére az alábbi gyógyszercsoportokat használjuk.

Gyógyszercsoportok:

1. Az első, már a 20-as évektől ismert immunszupresszív hatású gyógyszercsoport a glikokortikoidok csoportja volt. Az 1960-ban, Bostonban végzett vesetranszplantáció során az alkalmazott immunszupresszív kezelés már cortisont tartalmazott a heveny kilökő-dési reakció megállítására. Mára a prednisolon általános alkotórésze az immunszupresszív kezelésnek. A szteroidok hatása az immunrendszerre összetett. Erőteljesen gátolja a limfocita T- sejtpopulációspecifikus antigén okozta proliferációját, valamint a limfocita-monocita interakciót. Gátolja az IL-2-génaktivációt a T-sejteken csakúgy, mint az IL-1- és IL-6-géne-két a makrofágokon. Mindezen hatások eredőjeként a szteroidok rendkívül erős immunszupresszív hatása 1-2 órán belül érvényesül, amelynek legszembetűnőbb jele a limfocitadepléció kialakulása.
2. A transzplantáció klinikai elterjedését és eredményeinek javulását a ciklosporin bevezetése tette lehetővé. A ciklosporin ciklikus endekapeptid, amelyet egy talajgombából izoláltak. A ciklosporinnak igen jelentős limfocitaproliferációgátló hatása van, gátolja az IL-2-, IL-3-, IL-4-géntranszkripciót, mely alapvetően szükséges a T- és B-limfocitaproliferációhoz és differenciálódáshoz. Nagy előnye, hogy eközben érdemben nem befolyásolja a myelo- és erythropoesist. Legjelentősebb hátránya kifejezett nefrotoxicitása, hypertrichosist, gingivahyperplasiát okozó mellékhatása. Az első kalcineurinblokkoló, amely a 80-as évektől vált általánosan elterjedtté, és megjelenésétől számítható a korszerű immunszupresszió.
3. Szintén kalcineurininhibitor a tacrolimus. 1984-ben egy talajgomba, a Streptomyces tsukubaensis makrolid szerkezetű izolátumával, a tacrolimusszal kezdődtek kísérletek, amely a 90-es évekre a májtranszplantáció fő immunszupresszív szerévé vált. A gyógyszer gátolja az IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, a TNF és a granulocita mak-rofág kolóniastimuláló faktor képzését. Szintén gátolja az IL-2- és IL-7-receptor expresszálódását. Fő hátránya diabetogén, nefro- és neurotoxikus mellékhatása. Mellékhatásai azonban döntően dózisfüggőek, és a terápiás tartomány alsó harmadában kevésbé észlelhetőek. Mindkét kalcineuringátló rendkívül szűk terápiás tartományú gyógyszer, alkalmazása csak rendszeres vérszintmérés mellett lehetséges, mert minimális túladagolása is jelentős nefrotoxicitás kialakulásával jár. Ma az utóbbi két gyógyszer valamelyike és általában szteroid (prednison vagy prednisolon) adása képezi azt a bázis immunszupressziót, amelyet minden transzplantált beteg kap. Ez képezi a fenntartó kezelést.
4. A fent említett kezelést egészíti ki gyakran valamilyen antimetabolit adása, ami a DNS-polimerizáció gátlása révén fejti ki hatását: mint korábban például a 6-merkaptopurin, vagy a jelenleg használt mikofenolsav észtere vagy nátriumsója. A mycophenolat-mofetil egy mikofenolsav észter, amely az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz szelektív, nem kompetitív reverzibilis gátlója. Anélkül gátolja a guanozinszintézis de novo útját, hogy beépülne a DNS-be. Mivel a T- és B-limfociták proliferációja döntően a de novo purinszintézistől függ, hatékonyan gátolja azt. Ugyancsak használatban van a mikofenolsav nátriumsója is, amely hasonló hatásspektrummal rendelkezik.
5. A specifikus, csak a transzplantátum elleni védekezőképességet elnyomó új szerek fejlesztése gyors léptékben halad. A klinikai használatba bevonult új szernek tekinthetőek az IL-2-receptorellenes antitestek, mint a daclizumab és a basiliximab vagy az eredetileg antibiotikumként vizsgált rapamycin.
6. Az utóbbi évek során került bevezetésre az mTOR-inhibitorok csoportja, amelyek igen jelentős és egyrekiterjedtebb onkológiai felhasználással is rendelkeznek. A csoport első gyógyszere a rapamycin, amelyegy serin/threonin kinázgátlóként centrális szerepet játszik a sejtosztódás szabályozásában. Direkt ésindirekt úton befolyásolja a sejtanyagcsere számoslépését és az apoptózisindukciót. Ez magyarázza onkológiai alkalmazását. Ugyanakkor IL-2-gátlást fejtki a limfocitákon, ami miatt alkalmas immunszupresszív gyógyszernek. A kombinált tumorellenes és immunszupressziós hatás szinte predesztinálja alkalmazását a daganatos májbetegség miatt transzplantáltak immunszupressziójára, noha megfelelő hatás eléréséhez kombináció részeként kell alkalmazni.
7. A gasztroenterológia egyéb területein alkalmazott biológiai kezelés a transzplantáció területén is jelentkezik (amelyet itt immunterápiának nevezünk), amiből kiemelkedik az IL-2-receptorgátlók egyre jelentősebb alkalmazása. A humanizált vagy géntechnológiai úton előállított antitestek közül a gyakorlatba a daclizumab és a basiliximab vonult be, amely a perioperatív időszakban alkalmazva képes az antigén-expozíció okozta limfocitaproliferáció gátlására. Önmagukban nem elégséges hatásúak, de kalcineurininhibitorokkal együtt jól alkalmazhatóak a napi gyakorlatban.

Az immunszuppresszió célja

Az immunszupresszív kezelés mindig egyénre szabott, és a lehetséges minimális, de biztonságos immunszuppresszió elérésére a cél. Ezt szem előtt tartva a szteroid általában fél-egy év alatt elhagyható, és az immunszupressziót általában a tacrolimus vagy ciklosporin és mycophe-nolat-mofetil fenntartó dózisa biztosítja. Ha az alkalmazott immunszupresszió elégtelen, kilökődési reakcióról (rejekció) beszélünk.

Rejekció

A rejekció lehet akut, amely mindig a beültetett szerv hirtelen, kezelés nélkül gyors állapotrosszabbodását jelenti. Klinikai jellemzője a korábban panaszmentes, rendezett laboratóriumi paraméterekkel rendelkező betegnél jelentkező, hirtelen kialakuló GOT-GPT-aktivitások fokozódása, progrediáló icterus kialakulása, amelyet általában láz nem kísér, de hőemelkedés gyakran megfigyelhető. Ha a betegnél korábban ascites nem volt, akkor az ascites megjelenése, illetve fokozottabb termelése, valamint májtáji feszülő érzés jelentkezése hívja fel a figyelmet a kilökődésre.

A perifériás vérképben sokszor eosinophilia észlelhető, míg a cholestaticus enzimek emelkedése kevésbé jellemző. A betegek többnyire ízületi és izomfájdalmakra panaszkodnak, sokszor megmagyarázhatatlan feszültségérzéssel, idegességgel együtt. E tünetek jellemzően az akut rejekciót kísérő masszív TNF-felszabadulásnak tudhatóak be. Biztos diagnózis csak a sürgősséggel elvégzett májbiopszia birtokában állítható fel.

Az akut rejekció hisztológiai jelei az alábbiakban foglalhatók össze:

• A portalis rendszer kevertsejtes, de döntően mononukleáris sejtes infiltrációja ábrázolódik aktivált limfocitákkal, neutrofil sejtekkel és gyakran eosinophilekkel.
• A kis epeutak gyulladása és károsodása észlelhető.
• A portalis vena vagy hepatica venulák subendothelialis gyulladása látható.

Amennyiben az előzőek közül a biopsziás anyagban legalább kettő észlelhető, az akut kilökődési reakció diagnózisa felállítható, súlyossága az egyes komponensek prezentációjától függ. A teendő ilyenkor az immmunszupresszió gyors, agresszív fokozása. Ilyen a májbetegeknél a szteroidlövés (szteroid shot) alkalmazása, amely a terápiás immunszupresszión felül 3-5 napig alkalmazott citotoxikus dózisú (napi 0,5-1 g) metilprednisolon adásából áll.

Ezáltal mintegy 90%-ban drámai javulást érünk el, és a kilökődési reakció visszafordul, érdemi szervkárosodás nélkül. Amennyiben a kezelés ellenére csak minimális javulást vagy azt sem érünk el, a biopszia ismétlése kötelező. Ha ilyenkor a kilökődési tüneteket a hisztológiai mintában változatlan, esetleg fokozott módon látjuk, szteroid rezisztens kilökődésről beszélünk. Szteroidrezisztens esetekben antilimfocita-globulint alkalmazunk, ami polyclonalis (alkalmazott készítmények: ATG, ATGAM) vagy monoclonalis (forgalomban lévő készítmény: OKT3) antilimfocita-globulin adásából áll.

Ezek a globulinok ló-, nyúl- vagy akár egérsavóból készített humán limfocitaellenes készítmények, amelyek rendkívül hatásosan állítják meg a „szteroid shot”-ra nem reagáló kilökődési reakciót. A kezelés hátránya, hogy a fajidegen savóból készült készítmény csak egyszer használható. Ismételt (azaz különböző készítményeket igénylő) immunterápia következtében mintegy 5%-ban a hosszútávú túlélést jelentősen befolyásoló B-sejtes lymphomák kialakulását figyelték meg, amelyet ma összefoglaló néven PTLD-nek (Post Transplant Lymphoproliferative Disease) nevezünk.

Krónikus rejekció

Krónikus rejekció esetén a kilökődési reakció folyamatosan, alacsony szinten zajlik. Alapvetően az epeutak progresszív károsodásával (vanishing bile duct synd-rome: eltűnő epeút szindróma) kell számolnunk. Ennek eredményeként a kezdetben csak enzimeltérésekkel járó, krónikus kilökődési reakció icterus megjelenéséhez vezet. Szövettani diagnózis itt is elengedhetetlen: ilyenkor jellemző módon a kis arteriolák falvastagodását észleljük pseudolobulusképződés és a kis epeutak eltűnése mellett.

A tartósan fennálló folyamat cirrhosis és portalis hypertensio kialakulását segíti elő, amikor már az egyetlen érdemi kezelési lehetőség csak a retranszplantáció. Kialakulásában egyre többen az akut kilökődésnél észlelt sejtes immunválasszal szemben a humoralis válasz jelentőségét hangsúlyozzák.

A klinikailag kezdetben viszonylag észrevétlen kilökődés korai kezelése létfontosságú, bár alapvetően más jellegű, mint heveny kilökődés esetén. Ilyenkor nem az immunrendszer hirtelen, masszív szuppressziójával válaszolunk (lásd fent), hanem a korábban alkalmazott gyógyszerek egyénre történő „finom hangolása” történik, általában kalcineurininhibitort váltunk, szükség esetén az eddigi kezelési rezsimet további immunszuppresszív szerrel egészítjük ki.

A májátültetés túlélése

A korszerű immunszupresszió megjelenésével (1990-es évek) az ötéves túlélés kb. 60%-ra emelkedett. Napjainkra az összes transzplantáltra vonatkoztatott egyéves túlélés eléri a 90%-ot, és az ötéves túlélés meghaladja a 75%-ot. Ezekből az adatokból is látható, milyen jelentős fejlődésen ment át a májátültetés az elmúlt évtizedek során.

A heveny máj elégtelenség miatt transzplantáltak egyéves túlélése ma 60%-ra tehető, azonban ennek csaknem teljes egészében a korai posztoperatív időszak jelentős, akár 40%-ot elérő mortalitás az oka. Ha ezt a korai időszakot, amikor a vitális indikációjú műtét, a szuboptimális műtéti felkészítési lehetőség, esetleges renalis, pulmonalis és cardialis kísérőbetegségek és szövődmények egyidejű jelentkezése fokozza a mortalitást, a beteg túléli, akkor a továbbiak során jó eséllyel élhet teljes életet.

Kifejezetten jó és az összesített túlélést meghaladó az alkoholos májbetegek túlélése, amennyiben absztinenciájukat sikerül tartósan megtartani. Átlag feletti a cholestaticus májbetegségek, valamint a metabolikus máj-betegség miatt transzplantált betegek túlélése is. HCV esetén a magas vírustiterrel járó recidiva esetén a túlélés az átlag alatti, míg HBV esetén, amennyiben a PCR-negatív státust sikerül fenntartani, a betegek túlélését alapvetően nem a transzplantált státusuk fogja meghatározni. Kifejezetten jobb a HCC miatt transzplantált betegek túlélése bármely más sebészi megoldáshoz képest.

Szerző: Griffel Tibor

Végzettség: ELTE – Eötvös Loránd Tudományegyetem. Szakterület: a szív- és érrendszeri betegségek, gasztroenterológiai betegségek és a légzőrendszeri betegségek. Jelenleg reflexológus, életmód és tanácsadó terapeuta tanulmányokat is végzek.