• hasnyálmirigyrák
• pancreas
• pancreasrák

A pancreasdaganatok diagnózisa

Klinikai tünetek

Tünetek (hasnyálmirigy-daganatnál) gyakran csak a betegség előrehaladott, inoperábilis stádiumában jelentkeznek. A három leggyakoribb tünet a testsúlyvesztés, hasi fájdalom, hányinger. A fogyás nem specifikus tünet. Rendszerint fokozatos és súlyosbodó jellegű. Amennyiben kizárólagos tünetként jelentkezik, gyakran csak hónapokkal a megjelenése után kerül sor a betegség diagnosztizálására.

A hasi fájdalom patomechanizmusa összetett. Az intraductalis nyomásemelkedés által okozott fájdalomra jellemző, hogy étkezés után fokozódik. Az emésztési zavar meteorizmust, hasi feszülést, a vastagbél területén is megjelenő fájdalmat okoz, ami a székürítéssel, szelek távozásával mérséklődik, az ascites megjelenésével fokozódik.

A fájdalom lokalizációja a daganat helyére utal. A fejben lévő folyamat a jobb bordaív alatt, a corpusban és a farokban lévő tumor az epigastriumban és bal bordaív alatt okoz fájdalmat, de mindenképpen balra és a hát irányába sugárzik. A szomszédos szervek érintettsége, illetve a szövődmények jelentkezése (epeút-obstrukció, belek károsodása, májmetasztázis) módosítja a fájdalom jellegét és lokalizációját.

Így a ganglion coeliacum nyomása gyöki jellegű, a belek és mesenterium érintettsége diffúz visceralis, a májmetasztázis helyi fájdalmat okozhat. A fájdalom tartós, az éjszakai órákban fokozódik, guggoló testhelyzetben mérséklődik.

A sárgaság gyakran csak a betegség előrehaladott fázisában jelentkezik. Mégis, az operábilis elváltozások korai felismerésében meghatározó jelentőségű, mivel a közös epevezeték mentén elhelyezkedő kis elváltozások kizárólagos tünete lehet.

Korai parapapillaris rákot is jelezhet a Courvoisier-tünet, icterusos betegnél jelentkező tapintható epehólyag. Ilyenkor az epehólyag ép, kitágulását a Vater-papilla, illetve a choledochus elzáródása miatt létrejövő nyomásemelkedés okozza. Ez köves, gyulladt epehólyagnál általában nem következik be. Ezért különös figyelmet érdemel az ismeretlen eredetű sárgaság kivizsgálásánál e terület áttekintése transabdominalis vagy EUH segítségével, majd ERCP-vel, szükség esetén mintavétellel.

Egyéb tünetek

Ugyancsak ismert tünet a betegség lefolyása során az anorexia, ascendáló cholangitis, székelési habitusváltozás. Esetenként diabetes mellitus, gyomorürülési zavar, depressziós szindróma, valamint migráló thrombophlebitis is szerepelhet a tünetek között.

A pancreasrákban gyakori az émelygés és a hányinger. Hányás és csuklás jelentkezése a rák terjedésére utal. Az étvágytalanságot kezdetben fokozza az étkezés utáni fájdalomtól való félelem. Az étkezés elmaradása az emésztési zavarral együtt súlyos leromláshoz vezet, ezt a malignus folyamat tovább rontja.

A pancreasrák első tünete a szövődményként jelentkező diabétesz is lehet. Ekkor az állandó szomjúság, bőséges, világos színű vizelet és a fogyás együttese a jellemző. A choledochus tumoros szűkülete a vizelet színét sötétebbé, majd sörbarna színűvé változtatja. Társuló cholangitisben hidegrázás, magas láz kíséri a vizelet színének megváltozását, a sárgaság és bőrviszketés általában később jelentkezik. A laboratóriumi paraméterek közül figyelmet érdemel a vérkép, a cukoranyagcsere és a májfunkció, különösen az alkalikus foszfatáz, a bilirubin, a laktátdehidrogenáz-emelkedés.

Tumormarkerek

A cél egy egyszerű vizsgálat alkalmazása lenne, amely a korai pancreasrák lehetőségét nagy érzékenységgel vetné fel már abban a korai stádiumban, amikor még hatékonyan kezelhető lenne.

A C-reaktív protein (CRP) egy akut fázisfehérje, amely a máj sejtekben a gyulladásos reakcióban képződik, mintegy válaszként a sejtkárosodásra: tumorképződésre, infekcióra és gyulladásra. Sorozatmeghatározásként érzékenyen jelzi a szövetkárosodást, de természetesen nem specifikus pancreasrákra. Együttes követése egyéb laboratóriumi és képalkotó eljárásokkal hasznos kiegészítő módszer.

A carcinoembrionalis antigén (CEA) érzékenysége és specificitása pancreasrákban elégtelen, bár ez függ a választott normálértéktől: 2,5 mg/ml esetén az érzékenység 55-78%, a specificitás 25-75%, 5 mg/ml esetén 35-53%, illetve 32-80%. Mucinosus cystadenomából vett folyadék esetén azonban a CEA érzékenysége megközelíti a 80%-ot, és a specificitás eléri a 100%-ot, a pancreatitissel (pszeudociszta) szemben.

Egyetlen tumormarker vizsgálatának érzékenysége és specificitása nem elég magas, ezért proteinchip-technikával monoklonális antitest felhasználásával egyszerre 12 ismert tumormarkert vizsgáltak. Az összesített érzékenység 68,2% volt, főleg a máj, a pancreas és az ováriumtumorokat detektálta jól a chip, egészségesekben a specificitás 97,1%-nak bizonyult. Szűrőmódszerként 15 687 egyénből 16 rákos esetet szűrtek ki ezzel a technikával. Egy statisztikai módszerrel javították a specificitást egészségesekben és hepatitis, cirrhosisban, míg a rákosokban az érzékenység alig csökkent.

A különböző tumormarkerek alkalmazása és kombinációjuk képalkotó eljárásokkal a mindennapi diagnosztikus gyakorlat része, főleg pancreasdaganatokban. Az EUH különösen alkalmas a pancreas cisztikus elváltozásainak: pszeudociszta, serosus (benignus), precancerosus mucinosus és malignus mucinosus elkülönítésére. A képalkotás, citológia, és a cisztatartalomban lévő markerek prospektív vizsgálatából a legeredményesebbnek a CEA (79%), a citológia (59%), majd az EUH-morfológia (51%) bizonyult. A CEA egymagában jobb volt, mint a többi kombinációja.

Képalkotó eljárások

Az exokrin pancreas leggyakrabban előforduló tumora az adenocarcinoma, az exokrin tumorok több mint 75%-át adja. Heterogén szerkezetű szövetmassza, amely a pancreasvezeték obstrukcióját okozza. Leggyakrabban (60%) a fejben helyezkedik el, ilyenkor az epevezetéket is szűkíti. Jellemző a több modalitással (UH, CT, MRI, ERCP) detektálható „kettős csatorna jel”, amely a pancreasvezeték és a ductus choledochus azonos magasságú elzáródását jelenti. A tumortól distalisan a pancreasvezeték tágult, a pancreasparenchyma sorvadt. A daganat kevéssé vaszkularizált, így az iv. adott kontrasztanyagot gyengén halmozza, kontraszthalmozása inhomogén.

A pancreasmetasztázis és a pancreaslymphoma más szervek elsődleges tumorainak, vagy többnyire a B-limfociták malignus tumorának másodlagos megjelenései. Szoliter (78%) vagy multiplex, illetve diffúz szövetszaporulatot okoznak a pancreasban a pancreasvezeték obstrukciója nélkül. Kontraszthalmozásuk iv. kontrasztanyagadás után változó.

A pancreas metasztázisai primer pancreastumort utánozhatnak. Vesetumorok metasztázisa évekkel a primer tumor eltávolítása után is megjelenhet a pancreasban, mint hipervaszkularizált térfoglalás. Egyedül a morfológiai kép alapján nem különíthető el az ugyancsak hipervaszkularizált szigetsejtes tumoroktól és más hipervaszkularizált áttétektől (melanoma). A lymphoma által megnagyobbodott pancreas a peripancreaticus zsírszövet sejtes beszűrődésével akut pancreatitist utánozhat.

Általában a transabdominalis UH-vizsgálat az első képi diagnosztikai módszer, amely a pancreas térfoglaló folyamatát detektálja. Az UH-vizsgálat érzékenysége a 3 cm-nél nagyobb pancreastumorok esetében 95%, a kisebbek esetében viszont lényegesen alacsonyabb. A vizsgálat diagnosztikus értéke jelentős szórást mutathat a beteg testalkatától, a vizsgálókészülék teljesítőképességétől és nem utolsósorban a vizsgáló felkészültségétől függően. A belek gázossága nehezíti a vizsgálatot.

Az EUH jelentősége a módszer elterjedésével növekszik, különösen a kis tumorok kimutatásában. Az EUH-vezérelt biopszia nagyban hozzájárul a diagnózis pontosításához. A módszer hátránya korlátozott „látótávolsága”. Nem látja az egész májat, nem tudja áttekinteni az egész hasüreget.

A finomtű-aspirados (FNA) citología a CT-, az UH-vagy EUH-vezérelt formában közel 80%-os szenzitivitást és 100%-os specificitást mutat. Perkután FNA alkalmazására kerülhet sor, ha a hasnyálmirigytest és faroklézió esetén a sebészi beavatkozás kontraindikált. Műtéti beavatkozás lehetőségének fenállása esetén nem ajánlott a peritonealis szórás veszélye miatt elvégezni, de EUH-FNA műtét előtti „stagingre” vagy inoperábilis esetben kemoterápia előtt egyaránt hasznos, mert kisebb a tumorszóródás veszélye.

Az EUH a legújabb multidetektoros spirál CT-vel szemben is érzékenyebb pancreasrákban (CT: 74%, EUH: 88%, EUH + FNA 94%), különösen a CT-vel nem is látható, korai, sárgasággal még nem járó, kis tumorokban. Az EUH + FNA helyett a Trucutbiopszia nem bizonyult jobbnak, és a szövődmények gyakoribbak voltak. Az EUH + FNA szövődménye 6,3%, beleértve a magától szűnő kisebb fájdalmat, enyhe pancreatitist is.

CT-vizsgálatok

A CT-vizsgálat hatékonysága a pancreastumorok diagnosztikájában a multidetektoros készülékek (MDCT) alkalmazásával jelentősen javult. Az MDCT szenzitivitása a 2 cm-nél kisebb tumorok esetében 72-77%, specificitása 100%. Az erek érintettségét (az érfal egyenetlensége, az ér kerületének több mint 50%-os infiltrációja, az ér szűkülete) a dinamikus posztkontrasztos MDCT 94% érzékenységgel és specificitással detektálja. Reszekabilitás tekintetében a negatív prediktív érték a CT-angiográfia elvégzésével 96%, ellentétben az angiográfia nélküli 70%-kal.

Az MRI-vizsgálat megfelelő térerejű és gradiensű vizsgálószerkezet alkalmazásával a pancreastumorokat 95% érzékenységgel mutatja ki. A dinamikus posztkontrasztos MRI-vizsgálat jó hatásfokú a pancreas szigetsejtes tumorainak és ezek metasztázisainak kimutatásában is. Az MRCP érzékenysége a ductalis tumorok kimutatásában 84%, specificitása 94%.

Daganat gyanúja esetén az ERCP a CT-vizsgálat kiegészítésére szolgál, ha az egyértelmű diagnózisra nem vezetett, illetve, ha a daganat inoperábilitása miatt operatív endoszkópos palliáció szükséges. A pancreas-vezetéken carcinomában látható elváltozások: a vezeték fokozatos beszűkülése, a mellékágak eltérítése és az üregképződés a betegségre nem specifikusak. A choledochus egyidejű, típusos lokalizációjú szűkületével (kettős csatornajel) együtt azonban nagy biztonsággal rák mellett szólnak. A malignitás indikátora a strictura a fejben/nyakban, sárgaság és idős kor. Benignus természetű prediktor a korábbi pancreatitis, többszörös strictura, pancreasvezeték-kövek, pszeudociszta, pancreas-divisum, irreguláris oldalágak, irreguláris fővezeték.

A PTC legfontosabb szerepe az ERCP technikailag sikertelen choledochus ábrázolásának gyors és pontos végrehajtásában rejlik epeúttágulat esetén. Ez a pancreasfej-carcinomák indirekt diagnózisát akkor is biztosítja, ha a duodenum szűkülete miatt a papilla már nem elérhető.

Az ERCP igen kicsiny pancreasvezeték-eltérések kimutatására is képes. Ugyanakkor az eljárás kiegészítő intervenciók kivitelezésére is alkalmas. Egyrészt a beavatkozás során citológiai vagy szövettani mintavétel történhet, másrészt inoperábilis pancreasrákok palliatív kezelése is elvégezhető papillotomia, valamint biliaris endoprotézis behelyezésével.

A papilla malignus folyamatainak korai diagnózisa, sőt terápiája duodenoszkópia és biopszia, illetve endoszkópos papillectomia segítségével adenomastádiumban megoldott, mert a betegek a sárgaság miatt viszonylag korán jelentkeznek vizsgálatra. Mivel a biopszia és endoszkópia diagnosztikus értéke a patológus és az endoszkópos jó együttműködése esetén gyakorlatilag 100%-os, az ilyen centrumokban még az invazív papillarákok műtéti reszekabilitása is magas (> 80%).

A parapapillaris tumorok esetén a szokványos képalkotó diagnosztikai módszerek érzékenysége csekély, az ERCP elvégzése is nehezebb lehet, de sikeres ERCP esetén 92%-os szenzitivitás és 90%-os specificitás érhető el. A diagnosztikus tévedésekért a fő vezetékrendszeren kívüli rákok, illetve krónikus pancreatitisnek tartott elváltozások felelősek.

Az intraductalis citológia, miképp az ERCP is, a hasnyálmirigyfej tumoraiban, nagyobb arányban pozitív, mint a distalisabb tumorokban. A citológiával kiegészített ERCP a fejben 95%-ban, distalisan 90%-ban bizonyult diagnosztikusnak, de a pozitív eredményt csak 91%-ban (fej), illetve 55%-ban (test és farok) támasztotta alá a diagnosztikus citológia. Az álnegativitás leggyakoribb oka (67%) mintavételi hiba, míg 17%-ban az értékelés téves, és ugyancsak 17%-os lehet a technikai hibák aránya. A citológus gyakorlatának növekedésével a premalignus léziók felismerése is lehetővé válik. Gyanús vagy a klinikummal nem egybevágó lelet esetén ismételt kefecitológia szükséges.

A technikailag nehezebb, jelentősebb tágítást igénylő intraductalis biopszia önmagában 58,6%-ban bizonyult pozitívnak, közel 15%-ban csak dysplasias szövettani véleményt kaptunk, a kefecitológiával kombináltan pedig 71,4%-ban igazolódott egyértelműen a malignitás. Tehát a két módszer kombinálásával úgy növelhetjük a vizsgálat érzékenységét, hogy a specificitás nem romlik. Gyanús P3-citológia és dysplasias szövettan együttes előfordulása esetén a pozitív ERCP műtétet indikálhat, hiszen a ductalis hyperplasia praecancerosisnak tekinthető.

CT vagy MRI?

Az MDCT-vizsgálat és az MRI-vizsgálat teljesítőképességét tekintve lényegében azonos. Az MDCT-vel végzett, vékonyszeletes posztkontrasztos vizsgálat kitűnő posztprocesszing lehetőségei olyan jók, hogy az MRI még intraductalis papillaris tumor esetében sem bizonyult jobbnak. Speciális kérdésekben hol az egyik, hol a másik módszer tud valamelyest többet nyújtani. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy a jó teljesítőképességű, olcsóbb és jobban hozzáférhető CT az első választandó modalitás.

Az MRI nagy előnye, hogy nem alkalmaz ionizáló sugárzást és jódos kontrasztanyagot, leginkább fiatal betegnél, ismételt vizsgálatok szükségessége esetén hasznosítható. Hátránya nehezebb hozzáférhetősége és drágasága mellett, hogy a betegtől jobb együttműködést igényel. Az MRI pozitívuma, hogy nem alkalmaz jódos kontrasztanyagot, de a nefrogén szisztémás sclerosis gadolinium adása után a mozgékonyság teljes elvesztéséhez és halálhoz vezethet. A súlyos szövődmény ritkán és kizárólag rossz vesefunkciójú betegeknél fordult elő.

A CT-, MRI- és EUH-vizsgálat egymást kiegészítő módszerek, de ritkán szükséges mindhárom elvégzése, alkalmazásuk a konkrét klinikai eset multidiszciplináris elemzése során optimalizálható.

Preoperatív staging, laparoszkópia

Elsőként jó minőségű CT-vizsgálat ajánlott a preoperatív stagingre: tumorméret (73%) locoregionalis kiterjedés (74%), reszekabilitás (83%), érinvázió (83%), távoli metasztázis (88%), TNM (46%) pontos felmérésére, ezt követheti az EUH a tumorméret és nyirokcsomó-érintettség (65%) vizsgálatára. Az esetek mintegy 15-20%-ában még a teljes diagnosztikai algoritmust követően sem jutunk korrekt preoperatív diagnózishoz, pontos stádiumbeosztáshoz. Minden ötödik beteg csak malignus tumor feltételezett gyanújával kerül műtétre, és a negatív intraoperatív citológiai eredmény sem zárja ki biztosan a carcinoma lehetőségét.

A legmegbízhatóbb képalkotó eljárás a dinamikus helikális CT-vizsgálat, amelynek alapján (a klinikummal és a tumormarkerleletekkel együtt) már önmagában felállítható a műtéti indikáció. Az ERCP rutinszerű alkalmazása felesleges, és operábilisnak tűnő esetekben az endoszkópos stentelés is szükségtelen, ha a műtét 1-2 napon belül elvégezhető. Hasznos kiegészítő információkkal szolgálhat az MRCP és az EUH, ez utóbbi alkalmas lehet biopszia vételére is.

Jelentős sárgaság, cholangitis esetén az ERCP intraductalis citológiával és preoperatív stentbehelyezéssel lehetővé teszi a műtét optimális időzítését, akár neoadjuváns kezelés alkalmazását is. Általában nincs szükség azonban a malignitás preoperatív szövettani bizonyítására. Paradox módon, csak akkor indokolt feltétlenül a perkután biopszia, ha a tumor irreszekábilis, és az onkológiai kezeléshez szükséges a szövettani diagnózis.

Laparoszkópos staging

A laparoszkópos staging az esetek egy részében elkerülhetővé teszi a felesleges műtétet, ám a korszerű képalkotók birtokában ez az arány nem haladja meg a 10%-ot. Észszerű kompromisszumnak tűnik, ha a rutinszerű laparoszkópia helyett csak azokban az esetekben végezzük az eljárást, ahol nagyobb esély van a peritonealis vagy májban elhelyezkedő kis metasztázisok jelenlétére. Ilyen körülmény a nagy primer tumor, a distalis lokalizáció, az ascites gyanúja, a fokozott súlyvesztés, illetve a magas CA 19-9 szint.

Intraoperativ citologia. A pancreas műtéti feltárása már önmagában veszéllyel jár, intraoperativ ékkimetszés a tumorból, vagy ennek intraoperativ, esetleg perkután vastagtű-biopsziája súlyos vérzés és pancreatitis lehetőségét hordozza magában, emellett pancreasfisztula kialakulásával járhat.

A pancreas vékonytű-aspirációs citológiai vizsgálata igen költséghatékony és nagy megbízhatóságú módszer, jó kezekben specificitása 98% körüli, szenzitivitása 90%-ot is elérhet. A legfőbb indikáció a pancreas területén elhelyezkedő térfoglaló folyamatok vizsgálata, főképp krónikus pancreatitis okozta fibrotizáló elváltozás elkülönítése a pancreas malignus tumorától. A vékonytű-biopsziás vizsgálat mellett szól az is, hogy míg a sebészi kimetszés gyakran a tumort körülvevő reaktív szövetből történik, addig a citológiai mintavétel, főképp, ha UH-vezérelten végezzük intraoperatíven is, a célelváltozás közepéből vagy kívánt részéből történhet.

Szerző: Griffel Tibor

Végzettség: ELTE – Eötvös Loránd Tudományegyetem. Szakterület: a szív- és érrendszeri betegségek, gasztroenterológiai betegségek és a légzőrendszeri betegségek. Jelenleg reflexológus, életmód és tanácsadó terapeuta tanulmányokat is végzek.