• hasnyálmirigyrák
• pancreasrák

Cisztózus pancreastumorok jellemzői

Kulcsfontosságú megállapítások

• A cisztózus pancreaselváltozások gyakorisága növekedni látszik a képalkotó eljárások elterjedésével és újabb kórképek (IPMN: intraductalis papillaris mucinosus neoplasia) megismerésével.
• A gyulladásos eredetű pszeudociszták a leggyakoribbak, diagnosztikájuk és kezelésük multidiszciplinárisan megoldott.
• A serosus cystadenomák többnyire multilokális mikrocisztás szerkezetűek, benignusak, bár térfoglaló nagyságúak is lehetnek.
• A mucinosus cystadenomák obligát praecancerosisok, K-RAS és más mutációkkal, jellemző ovarialis stromával.
• Az IPMN mellékágból kiinduló formája benignusabb, csak gondozást, követést igényel, a fővezeték tágulatával, nodulusokkal járó IPMN-reszekciót igényel.
• Az MRCP és EUH a gondozás és követés legjobb eszköze.

A cisztózus tumorok klasszifikációja

A pancreas cisztózus tumorai a hasnyálmirigy egyéb daganataihoz képest jóval ritkábban, csupán néhány százalékban fordulnak elő, de az utóbbi időben gyakrabban találkozunk velük a hasi UH- és CT-vizsgálatok elterjedése miatt. Ezen daganatok jelentősége megnőtt a gyógyíthatóságuk miatt is.

A gyulladásos és daganatos ciszták között a lényegi különbség az, hogy míg az áltömlők falát hegszövet alkotja és a pancreasnekrózis elfolyósodásából vagy a vezetéksérülés utáni folyadékgyülem elhatárolódásából jönnek létre, addig a valódi cisztózus elváltozások falát belül epithel borítja, mert neoplasztikus képződmények. A patológiai klasszifikáció Klöppel és munkatársai nevéhez fűződik, ők négy csoportot különítenek el, ezek a következők.

Ezek a következők:

• nem neoplasztikus epithelialis tumorok
• nem neoplasztikus, nem epithelialis tumorok
• neoplasztikus epithelialis tumorok
• neoplasztikus, nemepithelialis tumorok.

Legjelentősebb a neoplasztikus epithelialis daganatok csoportja, amelyek lehetnek benignus, borderline és malignus tumorok. A cisztózus pancreas-térfoglaló folyamatokat a patomechanizmus alapján három fő csoportra: congenitalis cisztákra, gyulladásos (pszeudocisztákra) és valódi cisztózus neoplasztikus folyamatokra oszthatjuk fel.

Diagnózis és differenciáldiagnózis

A cisztózus pancreas-térfoglaló folyamatok felismerését követően az adott betegnél egy sor diagnosztikus és terápiás dilemma merülhet fel, úgymint gyulladásos pszeudocisztával vagy valódi neoplazmával állunk-e szemben, szükséges-e intervenció, vagy csak szoros kontroll és obszerváció ajánlott.

Gyulladásos pszeudocisztától való elkülönítés

A gyulladásos pszeudociszta általában akut vagy krónikus pancreatitis szövődményeként, esetleg trauma következtében alakulhat ki. Még a jól kiérett pseuodociszták fala is jellegzetesen vékony, nem haladja meg a 4 mm-t. A képalkotó diagnosztikus eljárások (UH, MRI, CT) a falvastagság és a környezet vizsgálata mellett alkalmasak a ciszta tartalom folyadék denzitásának megítélésére is, ami kiérlelt pszeuodociszták esetében típusosán közel folyadék sűrűségű. Leggyakrabban unilocularisak, általában nem tartalmaznak septumokat, és a falban vagy környezetben a daganatokkal ellentétben nincsenek szöveti jellegű nodularis részek és térfoglalások, illetve patológiás lymphadenomegalia sem található.

Pszeudociszta fennállását jelzi, ha a CT-, MRI- vagy EUH-vizsgálatok a társuló akut vagy krónikus pancreatitis jeleit (gyulladásos infiltrátumok, vezetéktágulat és kövesség, durva rögös meszesedés) mutatják. Az akut pancreatitis szövődményeként kialakult pszeudocisztát, amelynek kifejlődését és 4-6 hét alatt történő „megérését” a kezelés alatt végzett sorozatos hasi UH-vizsgálatokkal végig tudjuk követni, viszonylag egyszerű diagnosztizálni. Nehezebb a helyzet, ha krónikus pancreatitis talaján szinte tünetmentesen kifejlődő pszeudocisztával állunk szemben.

Fontos hangsúlyozni, hogy az akut pancreatitises tünettan hiánya esetén mindig gondolnunk kell cisztózus pancreas-tumor lehetőségére. Ilyenkor, ha endoszkópos szájaztatás mellett döntünk, azt megelőzően ajánlott a cisztatartalom perkután UH-vezérelt diagnosztikus punkciója és analízise. Típusosán az akut gyulladásos pszeudociszta tartalom megtört, véres, barnás, csokoládészínű, igen magas amiláz- és lipáztartalommal (> 10000 U/l).

A krónikus ciszta-tartalom tiszta, sárgás folyadék, amelynek amiláztartalma csak mérsékelten emelkedett. A pszeudociszta-aspirátumból célszerű citológiai vizsgálatot, mucinfestést, valamint CEA-meghatározást is végezni, amely pszeudociszta esetében akut vagy krónikus gyulladásos sejteket, alacsony mucintartalmat és tumormarkerszinteket mutat. Végezetül az ERCP- vagy MRCP-vizsgálat is segíthet a differen-ciáldiagnosztikában, hiszen a gyulladásos pszeudociszták gyakrabban kommunikálnak a vezetékrendszerrel (65%), mint a cisztózus tumorok, kivéve az IPMN-et.

Valódi cisztózus neoplasztikus folyamatok

Serosus (mikrocisztás) cystadenoma

A serosus cystadenoma relatíve ritka daganatfajta, az összes cisztózus neoplazma kb. 35%-áért felelős. Típusosan idősebb nőbetegek kórképe. Makroszkópos megjelenését tekintve a daganat jellemzően lépes mézre emlékeztet, amelynek lényege, hogy számtalan apró, vékony septummal elválasztott mikrociszta alkotja. A pancreasban bárhol előfordulhat.

Az MRI mellett a vékonyszeletes, kontrasztos, spirál CT-vizsgálat során serosus cystadenomára típusos lehet a centrális hegesedés és kalcifikáció is. A serosus cystadenoma makrocisztás variációja is előfordul, amit a felsorolt képalkotó vizsgálatokkal nem lehet egyértel-műen a mucinosus cystadenomától elkülöníteni. Serosus cystadenomára utal a vékony, kontrasztanyagot nem halmozó fal, a lobulált felszín és a pancreasfej-lokalizáció.

A képalkotó diagnosztika további pontosítását teszi lehetővé az EUH, amely az esetek többségében képes jól ábrázolni a típusos lépes mézre vagy szivacsra emlékeztető szerkezetet. A serosus cystadenoma oligocisztás formáját az oldalági intraductalis papillaris mucinosus neoplazmákkal (IPMN) lehet összetéveszteni. Kétséges esetben mindig kötelező hasi vagy endoszkópos ultrahanggal végzett, célzott cisztapunkciót végezni. Serosus cystadenoma esetén a cisztaaspirátum szövettanilag glikogén, dús köbhámsejteket mutat, alacsony mucintartalom és CEA-szint mellett.

Mucinosus cystadenoma és cystadenocarcinoma

A mucinosus cisztikus neoplazmák (MCN) az összes malignus daganatok mindösszesen 1%-át teszik ki, azonban a cisztózus neoplazmák között a leggyakoribb tumorok, mintegy 45%-os előfordulási rátával. A serosus cystadenomákhoz képest fiatalabb posztmenopauzában lévő nőkben fordulnak elő, az életkori gyakorisági csúcs 60 év körüli, de esetenként 30-40 éves betegekben is diagnosztizálhatjuk.

A CT- vagy MRI-vizsgálat a mucinosus cisztás tumort típusosán hipovaszkularizált, jól körülhatárolt, uni- vagy oligocisztás jellegű, vastag, kontrasztanyagot halmozó, helyenként nodularis jellegű fallal körülhatárolt elváltozásnak látja. A ciszta mucinosus tartalma a CT során a víznél lényegesen magasabb elnyelődést mutat, ami az MRI-vizsgálatnál típusosán változó jelintenzitással párosul.

Ha az elváltozás multilocularis, a septumok vaskosak és 10-25%-ban kalcifikációt is mutathatnak. A mucinosus cystadenoma típusosán a pancreastestre vagy -farokra lokalizálódik, nem kommunikál a Wirsung-vezetékkel, de gyakran diszlokálja vagy komprimálja azt, amit ERCP- vagy MRCP-vizsgálattal igazolhatunk. Az EUH-val a morfológia pontosítása mellett nemcsak a ciszta-bennéket aspirálhatjuk, hanem arra alkalmas eszközzel vékonytű-biopsziás mintát is vehetünk a nodularis vagy szolid tumoros területekből.

A cisztaaspirátum típusosán erősen viszkózus és magas mucintartalmú, magas CE A-szintje 79%-os érzékenységgel igazolja a mucinosus neoplazmát. Segíthet a mucinosus cystadenoma és cystadenocarcinoma elkülönítésében a cisztatartalom citológiai vizsgálata: a heterozigozitás elvesztése (LOH), a CA 72-4 emelkedése és a K-RAS vagy más mutációk jelenléte malignizálódásra utalnak.

Intraductalis papiliaris mucinosus neoplazma (IPMN)

Az IPMN előfordulási gyakorisága az összes cisztózus pancreasneoplazma gyakoriságának mintegy 21-33%-át, az összes pancreasdaganatnak pedig kb. 1%-át teszi ki. Az IPMN életkori gyakoriságát tekintve a hatvan-nyolcvanéves korcsoportban fordul elő, 68 éves gyakorisági csúccsal. Ellentétben az előzőekkel, az IPMN férfiakban és nőkben azonos arányban előforduló kórkép.

Az IPMN a pancreasvezeték epitheliumából (fő vagy mellékágak) kiinduló, mucint termelő, esetleg papillaris részleteket is tartalmazó, magas hengerhámsejtekből álló daganat, amelyet korábban a Wirsung-vezeték villosus adenomájának is neveztek. Hasonlóan a tápcsatornában jellemző adenoma-carcinoma szekvenciához, az IPMN-ben is megkülönböztethetünk jóindulatú adeno-matosus, dysplasiás, carcinoma in situ és invazív carcinomát tartalmazó variánsokat.

Az IPMN kiindulási helyét tekintve is klasszifikálható, a fő pancreasvezetékből és a mellékágakból kiinduló, valamint kevert formákra. Ez utóbbi beosztás azért lényeges, mert a fővezetékből kiinduló és kevert IPMN szignifikánsan gyakrabban tartalmaz invazív carcinomát (57-92%), mint a mellékágakból kiinduló forma (6-46%). A malignus és benignus formák elkülönítésében a benignitás mellett szól a tünetmentesség, a daganat viszonylag kisebb mérete (3 cm alatti) valamint a fali nodularis (papillomára jellegzetes) részek hiánya és a fővezeték mérsékelt tágulata, amely 1 cm-nél kisebb.

Ebben a megjelenési formában az IPMN-et klinikailag gyakran nehéz a krónikus pancreatitistől elkülöníteni, azonban segíthet az IPMN felismerésében a krónikus alkoholfogyasztás hiánya és az átlagosan 20 évvel későbbi klinikai jelentkezés.

A diagnosztikában hagyományosan az ERCP az „arany standard” eljárás, amely karakterisztikusan előemelkedő Vater-papillát mutat, és típusosán a tátongó orificiumból kékes, áttetsző színű, mucinosus váladék türemkedik elő, halszájra vagy bikaszemre emlékeztetve. A kanülálás általában egyszerű, a pancreas kontrasztos feltöltésekor jól ábrázolódik a mucinnal és buborékokkal telt és szegmentálisan tágult fő vezetékrendszer, vagy az IPMN okozta, cisztózusan dilatált mellékágak kommunikációja. A kimutatható telődési defektusok a mucinbuborékokat vagy a nodularis formát igazolhatják. Intraductalis citología és biopszia hasznos kiegészítő módszer. Az IPMN diagnózisát és lokalizációját tovább pontosíthatjuk „mother-baby” vagy újabb endoszkópos rendszerrel végzett direkt pancreatoscopiával, amelynek alkalmazása célzott szövettani mintavételre is lehetőséget biztosít.

A vékonyszeletes, kontrasztos, spirál CT-vizsgálat szintén jól mutatja a Wirsung-vezeték tágulatát és a következményes pancreasmirigy-atrófiát vagy a mellékágak cisztikus dilatációját. A CT-kép azonban nem specifikus, és könnyen összetéveszthető a krónikus pancreatitis okozta CT-abnormalitásokkal. Az ERCP helyett főleg a követés során végezhetünk MRCP-vizsgálatot is, ami az ERCP-vel szemben a mellékágakat involváló formákban esetenként érzékenyebb diagnosztikus eljárás, ezzel szemben nem ad vizuális információt a duodenumról és a papillában megjelenő mucinról.

Az EUH az MRCP-hez hasonlóan igen jól mutatja a fő és mellékágak IPMN-re jellegzetes morfológiai elváltozásait, azonban érzékenyebb a szolid, muralis nodulusok kimutatására. A nodulusokból végzett célzott aspirados citología jelentősen növeli a malignus IPMN kimutathatóságának esélyét.

A sebészi kezelés elvei

A sebészi kezelés indikációjának felállításához a cisztikus neoplazmák elkülönítése alapvető fontosságú, hiszen általában idős, jelentős komorbiditással bíró, magas műtéti rizikójú beteganyagról van szó, és az egyes cisztózus neoplazmák malignizálódási hajlama egymás-ól jelentősen eltérő. Bár az egyes cisztikus neoplasiák CT- és MRI-megjelenése az adott kórformára jellegzetes lehet, az egyöntetű cisztózus megjelenés és a vezeték-rendszerrel történő kommunikáció megítélhetőségének nehézségei gyakran vezetnek téves preoperatív diagnózishoz. A cisztatartalom perkután vagy EUH-val végzett punkciója és analízise (citológia, mucin, amiláz, lipáz és tumormarkerek) a diagnosztika elengedhetetlen része.

A cisztapunktátum amiláztartalma szoros összefüggést mutat a ciszta és a ductalis rendszer kommuniká-ciójával, így IPMN és gyulladásos pszeudociszta eseteiben magasabb, míg a serosus és a mucinosus cisztózus neoplasiákban alacsony. A CEA és CA 72/4 tumor-markerek emelkedett volta mucint termelő cisztózus neoplasiára utal, így mucinosus cisztikus neoplasiára vagy IPMN-ra. Sajnálatos módon azonban, a lokális tumormarkerek emelkedése és az elváltozás esetleges malignus potenciálja között nincs szoros összefüggés, így ez utóbbira a képalkotók mellett csak a szérum-CA 19/9-szint kései emelkedése, illetve a citológiai vizsgálat által feltárt sejtatípia alapján következtethetünk.

Az EUH vagy az ERCP segítségével célszerű célzott biopsziát, illetve kefecitológiát is venni a malignitás igazolására. Malignitás legenyhébb gyanújelei esetén azonban inkább a sebészi feltárást kell preferálni, amelynek során pszeudociszta esetében cystoenterostomia, de cisztózus tumor esetén pancreasreszekció lehet a megoldás. A serosus cystadenomák gyakorlatilag mind benignus elváltozások, műtét csak kompressziós tünetek, így gyomorürülési zavar, icterus vagy gyöki fájdalom esetén jön szóba.

Mucintermelő neoplazmák

Korábban általános ajánlás szerint mindkét mucin-termelő neoplazma diagnózisa egyet jelentett a műtét indikációjával, a legújabb álláspont szerint lényeges különbség van a MCN és IPMN között az optimális kezelést illetően.

A mucinosus cystadenomák általában szoliterek, és komplett reszekció után nem újulnak ki. Invazív carcinoma jelenléte a MCN-ban 6-36%, ez preoperatíven, korai esetben nem igazolható a képalkotó eljárásokkal, de nem is szükséges, mert az obligát precancerosis eltávolítása és részletes szövettani feldolgozása elkerülhetetlen. A műtét során a jól elhatárolt daganat akár középső szegmentális vagy distalis reszekcióval is eltávolítható, csak klinikailag nyilvánvaló invazív ráknál van szükség a reszekciós vonal fagyasztott metszetekkel történő ellenőrzésére, esetleg az incidentalis PanIN-3, illetve in situ carcinoma (CIS) a környezetben teheti szükségessé a reszekciós szél feldolgozását és a reszekció kiterjesztését. A nem invazív MCN a reszekció után nem igényel rendszeres követést. Az invazív mucinosus cystadeno-carcinoma recidivara hajlamos, 3-6 havonta képalkotó vizsgálatokkal történő követése indokolt, de kiújulás esetén a reoperáció általában sikertelen.

Az IPMN két formája, a fővezetéktípus és a mellékágtípus, illetve ezek kombinációja külön-külön elbírálást igényel. A mellékágból kiinduló adenoma jóindulatú, bár több gócú lehet akár 30%-ban, és reszekció után 10%-ban recidiva fordul elő. A súlyos dysplasia, illetve CIS gyakorisága 25%, míg invazív rák csak 15%-ban fordult elő.

MRCP vagy EUH segítségével a mellékágtípusú IPMN jól differenciálható és követhető. Ezek a betegek, ha tünetmentesek, a tumor kisebb 3 cm-nél és nincsenek fali nodulusok, műtét nélkül is követhetők, különösen, ha idősebb korban kerültek diagnózisra vagy magas sebészi rizikót jelentenek. A képalkotó eljárásokat 6-12 havonta kell ismételni.

A reszekciók szövettani feldolgozása után bebizonyosodott, hogy a mellékágból kiinduló IPMN leggyakrabban adenomastádiumú, és ritkább a súlyos dysplasia, határeseti vagy éppen invazív rák, de átmeneti vagy kombinált esetek gyakoriak, és a reszekció után pontosabb prognózis (grade, invázió, stádium) adható meg.

A fővezetéktípusú vagy kevert IPMN 70%-ban malignus a diagnózis felállításakor, és 43% már invazív a reszekció végzésekor. Hasonlóan a mellékágtípusúhoz, a tünetek jelentkezése, 10 mm-nél tágabb fővezeték és muralis nodulusok malignitásra utalnak, de ezek nélkül is előfordulhat CIS vagy akár invazív rák is. Gén-analízissel a mutációk klonális progressziója mutatható ki IPMN-ben, ami a kor előrehaladtával valószínűsíti, hogy valamennyi adenoma előbb-utóbb malignussá válik.

Ráadásul, míg a benignus esetek reszekció után meggyógyulnak (kevesebb, mint 10% recidiva), az invazív daganatok ötéves túlélése csak 36-60%, ezért minden fővezeték vagy kombinált tipusú IPMN, ha a társbetegségek megengedik, műtéti indikációt jelent. Invazív rák esetén a reszekciós vonal fagyasztott metszete alapján akár totális pancreatectomia és regionális nyirokcsomó-excízió is szükséges lehet (többszörös daganat, PanIN-3 miatt). Fontos a reszekátum szegmentális (5 mm) feldolgozása, a reszekciós vonal adenomája (gasztrikus típusú hyperplasia) még jó prognózist jelent.

A betegek követése metakron pancreas és más tumorok eshetősége miatt 6-12 havonta szükséges képalkotók (MRCP vagy EUH) és CEA + CA 19-9 segítségével.

Szerző: Griffel Tibor

Végzettség: ELTE – Eötvös Loránd Tudományegyetem. Szakterület: a szív- és érrendszeri betegségek, gasztroenterológiai betegségek és a légzőrendszeri betegségek. Jelenleg reflexológus, életmód és tanácsadó terapeuta tanulmányokat is végzek.