Akut hasnyálmirigy-gyulladás definíciója és fázisai
Kulcsfontosságú megállapítások
- Az akut pancreatitist leggyakrabban epekövesség vagy jelentős alkoholfogyasztás okozza, egyéb hajlamosító tényezők mellett.
- A betegség 20%-a súlyos pancreaselhalással, szisztémás gyulladásos reakcióval, többszervi elégtelenséggel, szövődményekkel és jelentős halálozással jár, 80%-a enyhe lefolyású.
- A diagnózist a típusos fájdalom, a pancreasenzimek és gyulladásos transzmitterek emelkedése, valamint a képalkotó eljárások biztosítják.
- A betegség prognózisát az intenzív terápia, a folyamatos jejunalis táplálás és a minimálisan invazív beavatkozások jelentősen javították, de az obesitas és komorbid állapotok végzetesek lehetnek.
- Biliáris pancreatitisben az obstrukció és cholangitis korai endoszkópos megoldása gyakorlott kezekben életmentő beavatkozás, de tapasztalatlan endoszkóposok árthatnak is vele.
- A sebészet mindinkább a későbbi időszakban, a szövődmények ellátásában jut szerephez.
A kórkép definíciója és klinikai klasszifikációja
Az akut pancreatitis klinikai tünetcsoport, amelyre a hasi fájdalom és a pancreas eredetű enzimek emelkedése jellemző a vérben és a vizeletben. A tüneteket a hasnyálmirigy gyulladásos megbetegedése, valamint a környező és távoli szervek különböző fokú károsodása okozza.
Az 1983-as cambridge-i, majd a II. marseille-i osztályozó konferencia az akut pancreatitist két csoportra osztotta: 1. az enyhe, interstitialis akut pancreatitis, és 2. a súlyos necrohaemorrhagiás akut pancreatitis (szegmentális, diffúz).
Az enyhe pancreatitisben a szerv struktúrája meg-tartott, csak az ödéma szabdalja szét a lobulusokat és az interstitiumot. A gyulladásos sejtes infiltráció jelentős lehet, de a kifejezett acinussejt-nekrózis hiányzik. Az enyhe pancreatitis rendes körülmények között szövődmény nélkül, maradéktalanul gyógyul, de a funkcionális restitúció hónapokat vesz igénybe. Máskor azonban súlyos nekrotizáló formába mehet át.
A súlyos, necro-haemorrhagiás pancreatitisre a kifejezett peri- és intrapancreaticus zsírnekrózis, parenchymanekrózis és vérzések jellemzőek. A vérzések az erek körüli gyulladással és a thrombosissal függnek össze. Az elváltozások lehetnek szegmentálisak és diffúzak, a klinikai kép gyakran nem korrelál a morfológiai elváltozásokkal, de általában minél kiterjedtebb a nekrózis, annál valószínűbb a sokszervi elégtelenség és a fertőzéses szövődmény.
Az Atlanta-klasszifikáció (1992) megkísérelte a főleg sebészi és boncolási megfigyeléseken alapuló tapasztaatokat egységesíteni egy konszenzusos megállapodás alapján. A súlyos pancreatitis kategóriáját egy korábbi, a CT-eltéréseken alapuló Balthazar-beosztás helyett inkább klinikai alapokra helyezte. Súlyos akut pancreatitisben szervi elégtelenségnek és/vagy helyi komplikációnak (nekrózis, tályog vagy pszeudociszta) kell együtt vagy külön-külön előfordulnia. Ez a kiterjedt (> 30%) nekrózis klinikai megfelelője, de több mint 10%-ban ödémás pancreatitis is jelentkezhet súlyos klinikai képpel.
Bár az Atlanta-klasszifikáció hasznosnak bizonyult, azonban a súlyos nekrotizáló pancreatitis patofiziológiájának jobb megértése, a pancreasparenchyma és peripancreaticus folyadékgyülemek tökéletesebb képi ábrázolása, a minimál invazív endoszkópos, radiológiai és sebészi eljárások elterjedése szükségessé tette annak felülvizsgálatát. Az új felosztásban a klinikai súlyosság megítélése, a folyadékgyülemek és az intrapancreaticus, peripancreaticus nekrózis terminológiája és evolúciója, valamint annak a felismerése, hogy a betegség korai stádiumában a morfológiai eltérések és a betegség klinikai súlyossága között nincs közvetlen kapcsolat, új megvilágításba került.
Egyértelművé vált, hogy az akut pancreatitis egy dinamikus, gyakran progresszív betegség, és az új felosztásban hangsúlyt kapott az a felismerés, hogy a halálozásban észlelhető két csúcs – egy az első héten, a másik 2-6 hét múlva – a betegség evolúciójának két különböző fázisát jellemzi.
A betegség első fázisa
A betegség első fázisában, amely körülbelül egy hétig tart, a klinikai lefolyás kimenetele a (több) szervi elégtelenségtől függ, amelyet a szervezet szisztémás gyulladásos reakciója (SIRS) generál a helyi szövetkárosodás következményeként, de ez a reakció nem okvetlenül arányos a pancreaselhalással. Helyi vagy általános fertőzés még általában nincs vagy nem játszik döntő szerepet a gyulladásos reakció súlyosságában.
Ebben a korai fázisban az intrapancreaticus és peripancreaticus történések dinamikusan változnak, a kezdeti gyulladásos jelenségektől, amelyeket intra- és peripancreaticus ischaemia és ödéma kísér, a gyógyulás vagy az irreverzíbilis elhalás és elfolyósodás felé, amely peri- és intrapancreaticus folyadékgyülemhez vezet. Az intra- és peripancreaticus történések nem feltétlenül arányosak a kísérő szervi károsodásokkal és többszervi elégtelenséggel. Egy hét körül a SIRS által provokált szervi elégtelenség a hatékony kezelés mellett megoldódhat vagy annak ellenére progrediálhat.
Második fázis
A második fázisban a betegség meggyógyulhat (ödémás pancreatitis nekrózis nélkül) vagy stabilizálódni kezd (de még sokáig nem normalizálódik), vagy belép egy elhúzódó, hetekig, hónapokig tartó fázisba a parenchymaelhalás következtében. Ebben a második fázisban az intra- és peripancreaticus morfológiai eltérések lassabban változnak, és az ekkor jelentkező halálozási csúcs attól függ, hogy az elhalás befertőződik-e. Ha igen, akkor a halálozás a helyi vagy általános infekcióval, a szepszissel függ össze.
Mivel az első fázist a szervi elégtelenség funkcionális eltérései és kevésbé a pancreas körüli morfológiai változások jellemzik, osztályozására inkább funkcionális, klinikai paraméterek jellemzőek, súlyosságát és a kezelés eredményeit ezek tükrözik jobban. A második fázisban a tüneteket, a betegség súlyosságát és komplikációit és a kezelés irányát képalkotó módszerekkel, általában kontrasztanyaggal végzett CT-vel vizsgálhatjuk. A kezelés az intra- és peripancreaticusan látható morfológiai eltérésektől és szövődményektől függ.
Etiología és epidemiológia
Az akut pancreatitis incidenciája világszerte emelkedőben van. Pontos hazai adatok nincsenek, de a becslések szerint a magyarországi incidencia 70-100/100 000 körül lehet.
Egy metaanalízis szerint 12 európai tanulmányból tíz a pancreatitis előfordulásának növekedéséről számolt be 1966-2005 között. Az átlagos 5-20 beteg/100 000 lakos értékről az akut pancreatitis incidenciája Európa egyes területein (pl. Finnországban és valószínűleg Magyarországon is) a 100/100 000 érték fölé emelkedett. Az alkoholos eredetű pancreatitis mellett (Finnország, Dánia,Hollandia) az epeköves pancreatitis (Nagy-Britannia, Svédország) is emelkedő tendenciát mutat, ez utóbbi elsősorban a nőbetegekben és az idősebb korosztályban gyakori. A pancreatitis ismétlődésével az alkoholos recidívák enyhébb lefolyásúak, de a biliaris eredetűek súlyosabbak, és a mortalitás az életkorral is emelkedik.
Az akut pancreatitis kialakulásában az epekövesség és az alkoholfogyasztás szerepe bizonyított, jóllehet a kórfolyamat részletei nem tisztázottak. A heveny pancreatitisben szenvedő betegek mintegy 80%-ában igazolható a fenti etiológiai tényezők valamelyike. Az esetek mintegy 20%-ában azonban a betegséget ritkán előforduló morfológiai, toxikus, metabolikus, autoimmun, iatrogén vagy genetikai eltérések okozhatják.
Gyakran hasonló a helyzet az alkohollal is, mert a legújabb kutatási eredmények alapján az alkohol pancreasra kifejtett hatásában több, egymást kiegészítő tényező szerepel, és genetikai prediszpozíció is elősegíti a fenti hatások érvényesülését. Klinikailag az alkoholfogyasztás és a dohányzás együttes előfordulása, a férfinem, az alacsonyabb iskolai végzettség és a fekete bőrszín jelent fokozott kockázatot az alkoholos pancreatitis kialakulására.
Meglepően ritka a pancreatitis kialakulása krónikus alkoholistákban és még ritkább együttes előfordulása cirrhosissal. Dreiling vizsgálata szerint 100 alkoholistából 5-ben alakul ki pancreatitis, 15-ben cirrhosis és csak 1-ben mindkettő. A máj- és a hasnyálmirigy-betegség együttes előfordulása valószínűleg azért ritka, mert a szekretin és CCK lassult metabolizmusa májbetegségben elősegíti a pancreas regenerálódását szubklinikus pancreatitis után. Az akut alkoholos pancreatitis követéses vizsgálatával bizonyították, hogy az alkoholos pancreatitisek egy része teljes restitúcióra képes.
Ennek alapfeltétele azonban a teljes absztinencia. A visszatérés az alkoholfogyasztáshoz, akár szezonálisan a nyári szabadság, karácsonyi vagy húsvéti ünnepek alatt, dózisfüggően fokozta az új és recidivalo alkoholos pancreatitis prevalenciáját Finnországban, ebben a hazánkhoz hasonló alkoholfogyasztási szokásokkal rendelkező országban. Amerikában az akut alkoholos pancreatitis több mint 5-ször gyakoribb, mint az akut alkoholos hepatitis, de a krónikus alkoholos hepatitis cirrhosissal közel duplája a pancreas idült megbetegedésének.
Gyógyszerek
Számos gyógyszer közreműködhet az akut pancreatitis kiváltásában vagy súlyosbításában. Az egyes gyógyszereket osztályokba (I-III.) sorolták aszerint, hogy hány közlemény számol be a gyógyszer etiológiai szerepéről (> 20,10-20 között <10), és hogy reexpozícióval megerősítették-e az esetleges hatást.
Az akut pancreatitis során a nekrózis kialakulását a rizikófaktorok is elősegítik. Első akut pancreatitist megelőző krónikus alkoholfogyasztás a nekrózis szempontjából jelentős kockázati tényező biliaris pancreatitis esetén is. A súlyos akut pancreatitis során Gram-pozitív és negatív baktériumok, gyulladásos citokinek és glukokortikoidok hatására a makrofágokból és a T-limfocitákból ún. makrofágmigráció-gátló faktor (MIF) szabadul fel, ennek szérumszintjét jelentősen magasabbnak találták súlyos pancreatitises betegekben, mint enyhe megbetegedés esetén.
A MIF-gén -173C allélje gyakrabban fordul elő akut pancreatitisben szenvedő betegekben a kontrollokhoz képest. A baktériumok alakjának felismerésében fontos szerepet játszó TLR-4-receptort kódoló gén Asp299Gly polimorfizmusa is lényegesen gyakrabban fordul elő a pancreasnekrózis felülfertőződéssel járó formáiban.
A súlyos akut pancreatitis előfordulása lényegesen nagyobb a kövér, mint a normális testtömegindexű (BMI) betegekben. Ráadásul mind a helyi, mind pedig a távoli szövődmények gyakoribbak voltak abdominális obesitásban, és a betegség mortalitása is meghaladta az átlagos populáció értékeit. A jelenség mind biliaris, mind alkoholos pancreatitisben megfigyelhető, és a betegség prognosztikai paraméterei között egyre fontosabb helyet foglal el.
Az akut pancreatitis etiológiai tényezőinek tehát két fajtája figyelhető meg: egyrészt a klasszikus ok-okozat típusú tényezők (pl. alkoholfogyasztás, epekövesség, hyperlipaemia stb.), másrészt a beteg genetikai adottságainak és a betegség kialakulására prediszponáló egyéb eltéréseknek a csoportja. Az alábbiakban még két, ritkább tényezőt a klinikumban elfoglalt jelentőségüknek megfelelően tárgyalunk.
Egyéb etiológiai tényezők
Az Oddi-sphincter motilitási zavarai Az Oddi-sphincter hypertoniás dyskinesis (OSHD) elnevezés jól kifejezi a kórkép lényegét: tranzitórikus biliaris és/vagy pancreaticus nyomásemelkedés és a fájdalmat fokozó funkcionális spazmus együttese. A károsodott OS kontrakciós válasszal reagálhat az étkezés során felszabaduló fiziológiás stimulusokra, mikor a pancreasszekréció is maximális.
Az OSHD-ben a tünetekért kezdetben az OS funkcionális spazmusa a felelős, de a kórkép előrehaladásával a stenosis tünetei is jelentkeznek, ennek alapján az OSHD különböző stádiumai különíthetőek el. A pancreaticus kifolyótraktus izolált vagy domináló diszfunkciója különösen hajlamosít pancreatitisre.
Az Oddi-sphincter motilitászavarainak diagnosztikája az akut pancreatitis etiológiájának tisztázása szempontjából elengedhetetlen, ennek eszközei:
- provokációs próbák
- hepatobiliaris szcintigráfia
- endoszkópos manometria
A funkcionális spazmus okozta OSHD diagnosztiájára az organikus biliaris és extrabiliaris, illetve más funkcionális kórképek kizárása után kerül sor. A hagyományos radiológiai eljárások, az UH- és izotópvizsgálatok önmagukban nem, csak a provokációs próbákkal kombinált módon nyújthatnak segítséget a korai diagnosztikában. Fontos elkülöníteni a stenosist és a spazmust, erre kiválóan alkalmas a nitroglicerin. Az OSHD esetén a provokációs próbák kapcsán a transzamináz (GOT) emelkedés dominál, míg az izolált wirsungo-dyskinesis esetén csak az amiláz vérszintnövekedése figyelhető meg.
A klinikai gyakorlatban alkalmazott legegyszerűbb provokációs próbák a cholereticum-morfin (Debray) és a stigmosan-morfin (Nardi) teszt. A Debray-teszt a biliaris kifolyótraktus dyskinesise, a Nardi-teszt pedig a pancreas kifolyótraktus diszfunkciójára (wirsungodyskinesis) specifikusabb. Az amiláz- és SGOT-változások a mögöttes parenchyma aktuális állapotától is függnek, így az esetek egy részében nem kór jelzők. A biliaris traktus dyskinesise GOT-meghatározással általában csak cholecystectomia után értékelhető, az amilázemelkedés meglevő epehólyag esetén is kórjelző lehet wirsungo-dyskinesisre.
Az endoszkópos manometria invazív diagnosztikus eljárás, inkább a hepatobiliaris szcintigráfia, MRCP vagy UH-os képalkotó eljárások provokációs és terápiás próbával kiegészített változata érhető el a mindennapi gyakorlatban.
ERCP-indukálta akut pancreatitis Az ERCP a nem invazív vagy kevésbé invazív technikák terjedése miatt az elmúlt években a képalkotó diagnosztikák között háttérbe szorult. A diagnosztikus ERCP visszaszorulását a post-ERCP-pancreatitis megelőzésének nehézsége is elősegítette, így a post-ERCP-pancreatitis megelőzésének legjobb módszere az ERCP elhagyása lett.
ERCP során a kontrasztanyag betöltése átmeneti nyomásemelkedést okoz a vezetékrendszerben, ez néhány órás amilázemelkedést eredményez, de klinikai pancreatitissel nem jár. A pancreatitis gyakorisága gyakorlott team kezében 1-2%. A pancreatitis incidenciáját növeli a befecskendezés sebessége, a többszöri töltés, a harmadlagos ágak és a parenchyma feltöltése, az erőszakos kanülálás, valamint a nyomásmérés (főleg a perfúziós technikával), a papillotomia és az elővágás, főleg papillabetegségben és nőknél.
Töltés nélkül, csak vezetővel kanülálva a vezetéket, ritkább a pancreatitis. Pedig a jól feltöltött pancreasvezeték csak az oldalágak ábrázolásával képes a korai, krónikus pancreatitist igazolni.
A papillotomia a diagnosztikus vizsgálat rizikóját megkettőzi, ráadásul a papillabetegségben végzett beavatkozás veszélye még nagyobb. A heges papilla átvágása nagyobb áramerősséget kíván, ami a környező acinussejtek károsodását eredményezi. A pancreas-sphincter ödémája inkomplett papillotomia után kifejezettebb, mint széles metszésnél, ezért a papillotomia mérete nem áll arányban a pancreatitis veszélyével. Az elővágás viszont csökkentheti a post-ERCP-pancreatitis gyakoriságát, javítva az epeúti és pancreasbeavatkozások sikerességét, ha időben alkalmazzák töltögetés és kanülálási manőverek nélkül.
A pancreassphincter bemetszésé a choledochus sphincter átvágása után biztonságosabb, de mind a pancreatitis, mind a perforáció szempontjából különös gyakorlatot és óvatosságot igényel. Hígabb, nem ionos kontrasztanyag, antibiotikum, szekretin vagy éppen szomatosztatin nem csökkentette a pancreatitis gyakoriságát. Nitritek, teophyllin, kalcium-antagonisták preventív hatása elméletileg szóbajön, de nem bizonyított.
A post-ERCP-pancreatitis megelőzésének legjobb módszere a rövid, flap nélküli 3-5F pancreasdrén használata, a papilla és parapapillaris régió ödémájának át-hidalása stenttel. A csövek jelentős része (70%) spontán távozik 2-3 nap múlva. Az utóbbi évek slágere azonban a diclofenac kúp volt, indometacinnal is megerősítették ezeket az eredményeket, ami az NSAID-ek hatásosságára mutat a SIRS kivédésében. A post-ERCP-pancreatitis megelőzésének vizsgálata tehát elősegítheti a klinikumban használható terápiás eljárások kifejlesztését.
Az akut pancreatitis patofiziológiája
Az akut pancreatitis a hasnyálmirigy önemésztődéssel járó, heveny gyulladásos megbetegedése, amely általában hasi fájdalommal jár, miközben a szérumban és a vizeletben is megemelkedik a pancreasenzimek aktivitása.
A betegség kialakulásának legelfogadottabb hipotézise a több mint 100 évvel ezelőtt felmerült önemésztődési (autodigesztív) teória. Az elmúlt évek kiterjedt kutatásai igazolták, hogy a pancreas lokális károsodása az intraacináris enzimaktiváció, elsősorban a tripszinogén-tripszin átalakulás következtében jön létre. Mára egyértelművé vált az is, hogy az enyhe, ödémás pancreatitis esetében a folyamat önkorlátozó jellegű: a keletkezett aktív enzimek károsítják ugyan a pancreas strukturális fehérjéit, de távoli szervi eltéréseket nem, vagy csak kivételesen okoznak.
Ez az önkorlátozó folyamat a hasnyálmirigyen belüli védekező mechanizmusok (tripszin inhibitorok, aktív enzimeket bontó proteázok) hatékonyságának és az immunrendszer egészséges működésének eredője. A súlyos, elhalással járó akut pancreatitis kialakulása során azonban az önemésztődés általában intenzívebb, kiterjedtebb, ráadásul a pancreas lokális károsodására a szervezet rendkívül heves gyulladásos válaszreakcióval, szisztémás gyulladásos válasz szindrómával (SIRS) reagál.
A folyamat tehát nem csak a hasnyálmirigyre korlátozódik, hanem a károsodott acinus és endothel sejtekből, leukocytákból felszabaduló gyulladásos mediátorok (citokinek, kemokinek, oxigén-eredetű szabadgyökök) a távoli szervek (tüdő, vese, szív, stb.) károsodását, nem ritkán azok működésének elégtelenségét (MOF) okozzák.
Az akut pancreatitis fázisai
Az akut pancreatitis patofiziológiai folyamatában két fázis különíthető el:
- Intrapancreaticus történések fázisa
- Távoli szervi történések, gyulladásos válaszreakció szindróma (SIRS, CARS) fázisa
Intrapancreaticus történések fázisa
Élettani körülmények között a pancreas acinussejtekben szintetizálódó és a cytoplasmában zimogén granulumok formájában tárolódó inaktív emésztőenzimek szekréciós ingerek hatására a pancreas duktális rendszerébe választódnak ki, majd a vezetékrendszerből származó folyadék- és bikarbonát szekrétummal együtt a vékonybélbe jutnak. A pancreasenzimek (proteázok) aktivációja (pl. tripszinogén-tripszin átalakulás) a vékonybélben a mukozális eredetű enterokináz enzim hatására jön létre.
Intraacináris enzimaktiváció. Az akut pancreatitis ki-alakulásában szerepet játszó etiológiai tényezők hatására az emésztőenzimek kiválasztása, az acinusokból a duktulusokba jutása (exocytosis) zavart szenved, ún. szekréciós blokád alakul ki. Ennek során az acinusok apikális részén a zimogén granulumok feltorlódnak és kapcsolatba kerülnek a katepszin-B enzimet tartalmazó lizoszomákkal (kolokalizáció jelensége).
A kolokalizáció kialakulásában az autofágia fontos szerepet játszik. A katepszin-B enzim képes a tripszinogén intracellular is aktivációjára, amelynek során aktív tripszin és tripszinogén aktivációs peptid (TAP) keletkezik. A keletkező tripszin újabb proteázok aktiválására képes, beindítja és fenntartja az intrapanc-reaticus enzimaktivációs láncreakciót, ami a szerv ön-emésztődéséhez, és károsodásához vezet.
Gyulladásos folyamatok megindulása. A szöveti sérülés a gyulladásos folyamatok megindulását eredményezi. Ennek részeként a sérült acinussejtekből, a károsodott vascularis endothel sejtekből és a szöveti károsodás helyszínén azonnal megjelenő leukocytákból gyulladásos mediátorok, citokinek, adhéziós molekulák, kemokinek, oxigén-eredetű szabadgyökök, stb. szabadulnak fel. A gyulladásos mediátorok szintézisének szabályozásában jól ismert a nukleáris faktor-kappa B transzkripciós faktorok központi szerepe.
Az akut pancreatitises betegek többségében a gyulladásos folyamat lokálisan, önkorlátozó módon a pancreason belül zajlik, és nem vált ki érdemi szisztémás hatást, vagy távoli szervi komplikációt. Az egyedi különbségek hátterében álló folyamatok részleteit nem ismerjük, bár a gyulladásos válaszreakció intenzitásában fontos szerepet játszó mediátorok szintézisét szabályozó gének szerkezetében jelentős különbségeket azonosítottak.
Távoli szervi történések, gyulladásos válaszreakció szindróma (SIRS, CARS) fázisa
A pancreas kiterjedt károsodása, elhalása a betegekben szisztémás gyulladásos válaszreakciót (SIRS) eredményezhet. A nagy mennyiségben termelt gyulladásos mediátorok elsősorban a kapillárisok károsítása révén vezetnek a távoli szervek (tüdő, vese, belek, stb.) működésének zavarához, elégtelenségéhez. A bélfal keringésének károsodása miatt kialakuló bélfal atrófia a baktériumok keringésbe kerülését, transzlokációját, és az elhalt pancreas felülfertőződését eredményezheti.
A súlyos pancreatitisben észlelt fertőzött nekrózis, esetleg szepszis kialakulása gyakran egy második gyulladásos fellángolás képében jelentkezik, általában a betegség 2. hetét követően. Ilyenkor nem ritka a többszervi elégtelenség (MOF), és az immunparalízis kialakulása sem. Ennek hátterében a tartós és a szervezetet kimerítő SIRS hatására megjelenő kompenzatorikus antiinflammatorikus válasz szindróma (CARS) áll. A beteg rendkívül súlyos, életveszélyes állapotba kerülhet az immunparalízis, a generalizált szepszis, és a többszervi elégtelenség interakciója következményeként.
Szerző: Griffel Tibor
Végzettség: ELTE – Eötvös Loránd Tudományegyetem. Szakterület: a szív- és érrendszeri betegségek, gasztroenterológiai betegségek és a légzőrendszeri betegségek. Jelenleg reflexológus, életmód és tanácsadó terapeuta tanulmányokat is végzek.