• sárgaság
• tünetek
• vizsgálat

A sárgaság típusa és okai és vizsgálata

A sárgaságnak egy adott betegben több oka és mechanizmusa lehet. Ezek felderítése fontos diagnosztikai feladat.

Nem konjugált (dominálóan indirekt) hyperbilirubinaemiák

Indirekt, konjugálatlan hyperbilirubinaemiát fokozott képzés vagy csökkent hepatikus elimináció okoz. Mindegyik állapotot több ok is előidézheti. A hiba anatómiai helye szerint lehet prehepatikus vagy hepatikus sárgaság.

Fokozott képzés, praehepaticus icterus

Haemolysis. A fokozott vörövértest-szétesés fokozott bilirubinképzést és turnovert eredményez. Ha a bilirubinképződés mértéke meghaladja a máj eliminációs kapacitását, akkor nem konjugált hyperbilirubinaemia jelentkezik. Ez a hyperbilirubinaemia normális májműködés esetén általában nem különösen nagymértékű, kivéve a jelentős fokú haemolytikus krízist.

Tartós haemolytikus stressz hatására, függetlenül attól, hogy corpusculáris vagy extracorpus-culáris haemolysisről van szó, a csontvelő maximálisan nyolcszorosra tudja fokozni az erythropoesist. Ebből kiszámítható, hogy a haemolysis önmagában nem okoz 68 umol/l-nél magasabb tartós hyperbilirubinaemiát. Ennél nagyobb érték hemolitikus krízisre, köztük hibás transzfúzió miatti sejtszétesésre, vagy arra utal, hogy a máj is beteg.

Ineffectiv erythropoesis

Az erythrocyták érésekor a magextrúzió során kis mennyiségű hemoglobin szabaddá válik, amiből bilirubin lesz, de normális körülmények között ez igen csekély mértékű. Különböző betegségekben, mint folsav- vagy B₁₂-deficiencia miatti megaloblastos anaemia, thalassaemia major, congenitális vagy szerzett dyserythropoetikus anaemia, az ineffektív erythropoesisből származó bilirubinképződés fokozódik, elérheti az összes bilirubin 70%-át. Ez elegendő ahhoz, hogy mérsékelt fokú, indirekt hyperbilirubinaemia jelentkezzen.

Egyéb ok

Nagy kiterjedésű haematoma vagy szöveti infarktus esetén az extravazális térben is képződhet bilirubin, ami átmeneti indirekt hyperbilirubinaemiát okozhat. Politraumatizált betegekben gyakran előfordul.

Csökkent hepatikus felvétel

Adatok vannak arra, hogy Gilbert-szindrómában a fő ok, a bilirubin konjugációs hibája mellett a hepatociták bilirubin felvétele is károsodott, bár a molekuláris háttér nem teljesen ismert. Néhány gyógyszer, mint a novobiocin, az antituberkulotikumok vagy a röntgenkontrasztanyag is okozhat indirekt hyperbilirubinaemiát a hepatociták bilirubinfelvételének gátlása révén.

Csökkent konjugáció

Újszülöttkori fiziológiás sárgaság

Születés előtt a magzatban képződött bilirubin átjut a placentán, és azt az anyai máj eliminálja. A születést követően ezt a feladatot a magzati májnak kell ellátni, azonban az újszülött májában az UGTlAl-enzim aktivitása még alacsony.

Egy alternatív mechanizmus lehetővé teszi ugyan, hogy konjugálatlan bilirubin jusson a bélbe, de a baktériumflóra még nincs jelen, nem képződik urobilinogén, és a bilirubin az enterohepatikus keringéssel visszajut a májba. Legtöbb újszülöttben a születés utáni 2-5.-ik napon mutatkozik a fiziológiás indirekt hyperbilirubinaemia, ami ritkán magasabb 100 µmol/l-nél, és két héten belül megszűnik. Koraszülöttekben a sárgaság mértéke érthetően még nagyobb lehet.

Ha a bilirubin szintje meghaladja a 300 μmol/l-t, akkor a vér-agy gáton átjutván, az agyban a bazális ganglionokban és másutt lerakódik, és idegrendszeri károsodást okozhat. Ennek kivédésére az egyik lehetőség a vércsere, a másik a fényterápia. Fény hatására ugyanis bilirubinból egy vízoldékony fotoizomer képződik, amely kiválasztódik az epébe.

Szerzett konjugációs zavar

Súlyos hepatitisben és cirrhosisban a konjugációs kapacitás kisfokú csökkenését mutatták ki. Néhány gyógyszer, mint a pregnandiol, novobiocin, chloramphenicol és gentamycin az UGTlAl-enzim gátlása útján okozhat indirekt hyperbilirubinaemiát.

A bilirubin konjugációját gátolhatják bizonyos zsírsavak, amelyek anyatejjel jutnak a hyperbilirubinaemiás újszülöttekbe (anyatej-sárgaság). Az anyatej okozta sárgaság, patomechanizmusát tekintve, különbözik a tranziens familiáris újszülöttkori sárgaságtól (Lucey-Discoll-szindróma), amelyet az anya vérében kimutatható UGT1A1-inhibitor okoz.

A bilirubin konjugáció örökletes zavarai

Ezek hátterében az uridin-difoszfát glukuronil-transzferázt kódoló gén mutációi állnak. Az UGT-család ősi enzimjei számos szubsztrátot konjugálnak glukuronsawal, és így vízoldékonnyá téve azokat, lehetővé teszik az epével történő kiválasztást. Az UGT2-gének a szteroidokat, epesavakat glukuronidáló enzimeket kódolják. A bilirubin konjugációját a 2-es kromoszómán található (2q37) UGT1-gének irányítják, amelyek sok más xenobiotikum glukuronidációját is lehetővé teszik.

Gilbert-szindróma

Ez a leggyakoribb veleszületett, konjugációs zavaron alapuló indirekt hyperbilirubinaemiával járó állapot, amit régen Gilbert-kórnak neveztek, de mivel kiderült, hogy jóindulatú, ártalmatlan eltérés, ma már csak a Gilbert-szindróma megjelölést használjuk. Az eltérés ismerete azért fontos, mert a lakosság 5-7%-ában fordul elő, mert vezető tünete a „beteg” és környezete számára aggodalmat okozó sárgaság, és mert bizonyos gyógyszerek adásakor óvatosság szükséges.

A hyperbilirubinaemia általában mérsékelt fokú, a szérumbilirubin a legtöbb esetben 50 µmol/1 körül van, de lehet alacsonyabb és magasabb is. A hyperbilirubinaemia változó fokát részben a genetikai variabilitás magyarázza, de egy adott betegben is jelentős hullámzás figyelhető meg. A betegek 25%-ában a szérum-bilirubinszint átmenetileg normális, még hosszú követés esetén is. Régi klinikai megfigyelés, hogy éhezés vagy csökkent kalóriabevitel, stressz, alkoholfogyasztás, interkurrens betegség vagy fizikai megterhelés idején a hyperbilirubinaemia fokozódik, míg fokozott kalóriabevitel vagy enzim-induktorok hatására csökken. Az eltérés leggyakrabban a pubertás táján manifesztálódik, férfiakban gyakoribb.

A diagnózist megerősíti az éhezést vagy nikotinsav adását követő bilirubinszint- emelkedés, azonban terápiás konzekvencia hiányában, a gyakorlatban nincs szükség ezeknek a próbáknak az alkalmazására. A klinikai kép, a többi májadat negativitása elegendő a diagnózishoz. Érdekes módon a betegek egy részében haemolysis is megfigyelhető, amit mérsékelt reticulocytosis is jelez, de ennek pontos oka nem ismert.

Gilbert-szindrómában a legtöbb xenobiotikum glukuronidációja normális, kivéve az onkoterápiában használatos iridotecánét (CPT-11), illetve annak metabolitját (SN-38). Az iridotecan alkalmazása az ilyen betegekben súlyos hasmenést és myelosuppressiót okozhat. Néhány közlemény alapján a mentől, estradiol-benzoát, acetaminophen, tolbutamid és rifampicin adását is célszerű elkerülni.

Crigler-Najjar-szindróma I. típus

Ezt a betegséget újszülött kortól igen magas, indirekt bilirubinszint (350-700 umol/1) jellemzi, aminek hátterében az UGT1A1-aktivitás, a blirubin-glukuronid képzés teljes hiánya áll. 1952-ben írták le először, előfordulása 0,6-1,0/1 millió. A betegség autoszomális recesszív módon öröklődik. Az IA típusban az UGTl-gén 2-5. exonjának mutációja, az IB-típusban az Alexon mutációja okozza a bajt.

A fototerápia előtti korszakban a legtöbb beteg bilirubin encephalopathia (Kernicterus) miatt újszülött vagy gyermekkorban meghalt. A fenobarbitálkezelés nem segít. Fénykezelés (12 óra/nap), a hemoxigenáz gátlása, a bélbe alternatív úton jutott, konjugálatlan bilirubin megkötése valamit segíthet, de gyógyulást csak a májtranszplantáció eredményez. A jövőben ez a betegség a génterápia számára kihívást jelenthet.

Crigler-Najjar szindróma II. típus

A bilirubinszint emelkedését és a konjugációs defektus mértékét tekintve a Crigler-Najjar szindróma I. típusa és a Gilbert-szindróma között áll. A bilirubinszint általában 100-400 u.mol/1 között van, csekély mértékű UG-TlA1-aktivitás ugyan kimutatható, de az kisebb, mint a normális 10%-a. Az ilyen betegek megérhetik a felnőtt kort. Stressz, interkurrens infekció esetén a bilirubinszint tovább emelkedik. Naponta egy adagban, este adott fenobarbitálkezelés általában elegendő a bilirubinszint fenntartására.

Konjugált (túlnyomóan direkt) hyperbilirubinaemia

Konvenció szerint dominálóan konjugált hyperbilirubinaemiának nevezzük, ha a bilirubin több mint 50%-a konjugált. Ilyen esetben legfontosabb annak megállapítása, hogy van-e epeelfolyási akadály, mert annak gyors megszüntetése szükséges. Parenchymás májkárosodás esetén emelkedhet mind a konjugált, mind a konjugálatlan bilirubinszint. Számos akut és krónikus májbetegség okoz konjugált hyperbilirubinaemiával járó sárgaságot a nagy epeutak érintettsége nélkül.

Több olyan veleszületett, direkt hyperbilirubinaemiával járó betegség ismert, amelyet a bilirubin kiválasztásában szerepet játszó enzimeket kódoló gének mutációja okoz. A cholestasissal járó betegségek egy részében, mint a benignus rekurráló intrahepaticus cholestasis és a progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis, nem csak a bilirubin kiválasztása zavart. Ezek hátterében is igazolták a genetikai hibát.

Hepaticus icterus

Dubin-Johnson-szindróma

Autoszomális recesszív módon öröklődő, jóindulatú, viszonylag ritka betegség, amit az epe canalicularis membránjában lévő, ATP-dependens, transzporter fehérjét, az MRP2-t (multidrug resistance associated protein) kódoló gén mutációja okoz. Több mutációt is leírtak, ami magyarázza a defektus, különböző súlyossági fokát. A kiválasztás zavara miatt a direkt bilirubin akkumulálódik, de az epesavak nem. Az összbilirubin-szint általában 34-85 μmol/1 között van, de lehet közel normális, és elérheti a többszázat is. A domináló direkt hyperbilirubinaemia elzáródásos icterus gyanúját kelti, azonban az alkalikus foszfatáz (ALP) a GGT és a többi májadat is normális.

A betegségre jellemző, hogy a májban a lizoszómákban barna pigment rakódik le, ami mint „fekete” máj, makroszkóposán is látható, azonban ez nem okoz funkcionális zavart. Diagnosztikus értékű, hogy noha a vizeletben a koproporfirin mennyisége normális, de több mint 80%-ban az l-es izomer van jelen, szemben az egészségesekkel, ahol a III-as izomer aránya 75%.

A hyperbilirubinaemia mértéke interkurrens betegség, orális fogamzásgátló szedése vagy terhesség idején fokozódhat. A sárgaságot nem számítva, a fizikális lelet negatív, kivételesen fordul elő hepatosplanomegaiia. Bizonyos organikus anionmolekulák, mint kolecisztográfiás kontrasztanyag vagy brómszulfalein (BSP) kiválasztása is zavart. Amikor még a BSP-t használták a diagnosztikában, megfigyelték, hogy a beadás után a vérből történő eltűnést követően 90 perccel ismét emelkedett a vérszint, amit hepatocitákból származó reflux magyarázott. Indocianin zöld esetében nem figyelhető meg ez a sajátos refluxjelenség.

Rotor-szindróma

A Dubin-Johnson-szindrómánál is ritkább, autoszomális recesszív öröklődésű betegség, amelyet szintén a konjugált bilirubin kiválasztási zavara okoz. Néhány különbség az előbbivel szemben, hogy a májban nincs barna pigment, hogy az orális kolecisztográfiás kontrasztanyag kiválasztódik, hogy a vizeletben a koproporfirin mennyisége nagyobb, és hogy az 1-es izomer aránya bár nagyobb, de nem éri el a 70%-ot. Kezelést nem igényel.

Benignus, rekurráló intrahepaticus cholestasis (BRIC)

Ritka betegség, amit viszketéssel és sárgasággal kísért, visszatérő epizódok jellemeznek. A típusos epizód enyhe fáradékonysággal, gyengeséggel, a transzaminázok emelkedésével kezdődik, amit az alkalikus foszfatáz és konjugált bilirubinszint emelkedése, viszketés és jól látható sárgaság követ. A GGT normális.

Az epizódok gyermekkorban és felnőttkorban is kezdődhetnek, több hétig vagy hónapig tartanak, majd nyom nélkül elmúlnak. Az egyes epizódok közötti időben semmilyen kóros eltérés nem mutatkozik, a laboratóriumi adatok normálisak. Az első egy-két epizódot gyakran vírushepatitisként félrediagnosztizálják.

Ez a családi betegség autoszomális recesszív úton öröklődik. Jóindulatú, sohasem vezet cirrhosishoz, azonban ritkán olyan súlyos és elhúzódó a hyperbilirubinaemia és a kínzó viszketés, hogy májtranszplantációra van szükség.

A betegséget az újabban azonosított FICl-gén mutációja okozza. Érdekes módon ez a gén erősen expresszálódik a vékonybélben, és csak gyengén a májban, kevés hasonlóságot mutat az epecanaliculusok exkréciós folyamatait szabályozó génekkel. Annak a P-típusú ATP-áz családnak a tagja, amely az aminofoszfolipideket transzportálja a különböző sejtmembránok külső lemezéről a belsőre.

Progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis (FIC)

Az elnevezés fenotípusát tekintve három hasonló szindrómát jelöl. A FIC 1 típus azonos a korábban leírt Byler-betegséggel, ami kora gyermekkorban cholestasissal kezdődik, malnutríciót és növekedés-visszamaradást okoz, és még gyermekkorban végstádiumú cirrhosishoz vezet. A betegséget a FIC1 fehérjét kódoló ATP8Bl-gén mutációja okozza, de a FIC 1-protein és a cholestasis funkcionális kapcsolata még nem ismert pontosan.

A FIC 2 típust az epecanaliculusokban az epesavak fő exporterét, az epesókat kiválasztó proteint, a bile salt excretory proteint (BSEP) kódoló ABCBll-gén mutációja okozza.

A FIC 3 típust az MRD3 mutációja okozza. Ennek a transzporternek a feladata a foszfolipidek kiválasztása az epecanaliculusokon át az epébe. Jól ismert, hogy a foszfolipideknek fontos szerepük van a koleszterin- és epesav-micéliumok képzésében, ezen anyagok eliminációjában. Talán ez a magyarázata annak, hogy noha a progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis klinikai képe mind a három típusban hasonló, a GGT jelentős emelkedése csak a 3-as típusban figyelhető meg.

Terhességi intrahepaticus cholestasis

Rendszerint a terhesség harmadik trimeszterében jelentkezik, pruritus, direkt hyperbilirubinaemia, magas alkalikus foszfatáz jellemzi, ami a szülés után néhány hét alatt megszűnik. A családi halmozódás és újabb terhesség esetén a tünetek újbóli jelentkezése genetikus háttérre utal, amit az ABCB4 (más néven MDR3), az ABCB11 (BSEP) és az ATP8B1 (FIC1) gének mutációja magyaráz.

Az ilyen nőkben gyakori az orális antikoncipiensek okozta cholestasis is. Az állapot koraszülésre és nagyobb magzati mortalitásra hajlamosít. Az ursodezoxycholsav-kezelés kedvező hatású. Súlyos esetekben a szülés korábbi megindítására lehet szükség.

Parenchyrnás májbetegségek

Különböző etiológiájú heveny és idült májbetegségek okozhatnak sárgaságot. Hepatocelluláris károsodás révén okoznak icterust a vírushepatitisek, az alkohol, bizonyos gyógyszerek, toxikus anyagok, gombamérgezés, autoimmun hepatitis, metabolikus betegségek és különböző etiológiájú cirrhosisok. Cholangiocellularis károsodás útján okoz sárgaságot például a primer biliaris cirrhosis (PBC) és részben a PSC előrehaladott stádiuma, a bacteriális cholangitis, spirocheta infectio, bizonyos gyógyszerek, sarcoidosis, limfomák és ipari toxinok.

Posthepaticus (elzáródásos vagy mechanikus) icterus

A korai diagnózis és az elzáródás megszüntetése igen fontos a későbbi szekunder károsodások megelőzése céljából. A fájdalommal járó betegségek általában hamarabb derülnek ki, mint a fájdalom nélküliek. Az epeúti atresia újszülött korban nyivánvalóvá válik. Az obstrukciós icterus típusos oka a choledocholithiasis, az epeúti strictura, epeúti tumor, Klatskin-tumor, szklerotizáló cholangitis, choledochus cysta, féreg (ascaris), epeúti kompresszió, pancreatitis, pancreastumor.

Szerző: Griffel Tibor

Végzettség: ELTE – Eötvös Loránd Tudományegyetem. Szakterület: a szív- és érrendszeri betegségek, gasztroenterológiai betegségek és a légzőrendszeri betegségek. Jelenleg reflexológus, életmód és tanácsadó terapeuta tanulmányokat is végzek.