• coeliakia
• lisztérzékenység

Coeliakia (lisztérzékenység), diagnózisa, terápiája

A coeliakia (lisztérzékenység, gluténszenzitív enteropathia, nem trópusi sprue) a vékonybél krónikus, malabszorpcióhoz vezető betegsége, amelyet a genetikailag fo­gékony egyénekben az étkezéssel bevitt glutén idéz elő. A betegség és bizonyos gabonafélék között fennálló oki kapcsolatot W. Dicke, holland gyermekgyógyász ismerte fel 1950-ben.

A coeliakia patogenezisében genetikai, környezeti és immunológiai tényezők játszanak szerepet: a jelen­legi álláspont szerint a kórképet, amelynek lefolyása és aktivitása a külső, étkezéssel bevitt fehérjétől függ, au­toimmun patomechanizmusú szisztémás betegségnek tekintjük. A megbízható szerológiai módszerek széles körű elterjedésével nyilvánvalóvá vált, hogy a coeliakia lényegesen gyakoribb, mint azt korábban gondoltuk, és a betegség klinikuma gyermek- és felnőttkorban egyaránt megváltozott.

Tünetek

A coeliakiás betegek többségét kli­nikai tünetek hiányában nem ismerjük fel, ezek az ún. silent (más néven: szubklinikus), illetve a látens csoportba sorolhatók. Vannak azonban tünetekkel járó (manifeszt) fel nem ismert esetek is. A silent coeliakia csoportba tar­tozó betegek vagy teljesen tünetmentesek, vagy csak minor, fel nem ismert tüneteik vannak, de vékonybél-nyálkahártyájuk kóros viszonyokat mutat.

A látens csoport betegeinél hagyományos étrend mellett is ép vékonybél­nyálkahártya található, de vagy korábban volt boholy-atrophiát igazoló biopsziájuk, vagy pedig a későbbiek során alakul ki a gluténmegvonásra jól reagáló szövet­tani elváltozás. A látens csoport tagjainál a boholy- és cryptaszerkezet ép, ezért a szövettani leletet nem minő­sítik kórosnak. Az IEL-szám és az aktuális gluténterhelés mértéke kö­zött szoros korreláció áll fenn. A látens coeliakia egyéb kritériumait teljesítő betegeket, akikben sem korábban, sem aktuálisan nem áll fenn nyálkahártya-lézió, az ún. potenciális sprue alcsoportba soroljuk.

Epidemiológia

A coeliakia prevalenciája és a betegség megjelenésének időpontja drámaian megváltozott az elmúlt 30-40 év­ben. Korábban gyermekkori betegségnek tartották, a di­agnosztizált gyermekek többsége 2 évnél fiatalabb volt. Ma már egyértelmű, hogy a coeliakia báramely életkor­ban jelentkezhet. Egy 2009-ben megjelent tömegszűrés­ről beszámoló közleményben a vizsgált katalán populá­cióban a coeliakia gyakorisága 1,39% (~ 1:70) volt.

A coeliakia hazai prevalenciáját Korponay-Szabó és munkatársai vizsgálták gyermekek, illetve a coeliakiás gyer­mekek családja körében. Az általuk kidolgozott több­lépcsős szűrési rendszerrel az IgA-hiányos coeliakiás betegeket is felismerték. A vizsgált 3-6 éves gyermeknél 1:85 arányú prevalenciát állapítottak meg. Ismert coeliakiás betegek családjait vizsgálva az elsőfokú roko­nok 8,5%-ában diagnosztizáltak coeliakiát.

A betegség szignifikánsan gyakrabban fordult elő a testvérek és az utódok körében, mint a szülőkben. Később ugyanez a munkacsoport az időközben elérhetővé vált tTG alapú gyorsteszt (point-of-care testing, POCT) segítségével 6 éves gyermekek körében végzett szűrést, és szoros össz­hangban a 2009-es spanyol közleménnyel, szintén 1,4%-os gyakoriságot észleltek.

Patogenezis

A coeliakia kialakulásához genetikai prediszpozíció, exogén provokáló ágens és autoantigén szükséges. A betegség manifesztálódásához azonban más, minden részletében nem ismert tényezők is szükségesek. Együt­tes meglétük esetén a gliadintoxicitás eredményekép­pen a nyálkahártya átalakul, a bolyhok ellapulnak, a crypták kompenzatorikusan megnyúlnak és megna­gyobbodnak, sejtjeikben jelentősen megnő a mitotikus aktivitás, az intraepithelialis limfociták száma nő. Az ellapult felszíni epitheliumban csökken az enzimatikus aktivitás. A coeliakia HLA-asszociált betegség, legszo­rosabb összefüggésben két MHC II. osztályba tartozó alléllel (DQA1*0501 és DQB1*0201 vagy DQB1*0202) áll, amelyek az immunválaszban részt vevő sejtfel­színi HLA-DQ2 fehérjét kódolják.

Exogénprovokáló tényező a gabonafélék fehérjéjének prolaminrésze. A toxikus hatásokat a búza gluténfrakciójának alkohololdékony komponense (gliadin), a rozs (secalin), az árpa (hordein) egyaránt provokálja. A zab (avenin) prolaminfrakciói valószínűleg szintén toxikusak coeliakiás betegekben, de feltehetően nem minden­kiben. A gliadin és a többi prolamin 250-650 aminosav­terjedelmű, molekulatömegük 25 és 75 kDa között van. A toxicitás elvesztéséhez legalább 7 kDa molekulasúly leszakadására van szükség. In vitro és in vivo kísérletek­ben a toxicitást főleg egy 33 aminosavat tartalmazó peptid szekvencia (33-mer) idézte elő.

A coeliakia legfontosabb autoantigénje a szöveti transzglutamináz (tissue-transglutaminase-tTG). A szervezetben mindenütt előforduló aktív kalcium-dependens enzim a kovalens izopeptidil-kötések képző­désének katalizátora. A donorproteinek glutaminjait az akceptorproteinek lizinjeivel kapcsolja össze. Legfonto­sabb funkciója, hogy a károsodott szövetek regeneráci­óját az extracelluláris proteinek keresztkötésével segíti.

A táplálékkal bejutott gliadin a szöveti transzglutaminázhoz kapcsolódik. Az enzim a gliadinok, illetve más fehérjék között hálózatot alakít ki. Bakteriális vagy virális fertőzések egy része képes a szubklinikus coeliakiát aktiválni, mert megnő a gliadinbeáramlás és a szöveti transzglutamináz-aktivitás („up-regulation”). A szöveti transzglutamináz a gliadinpeptidek deamidálása révén, olyan peptidepitopokat hoz létre, amelyekhez a HLA-DQ2 fehérje képes kapcsolódni.

Ezen epitopként műkö­dő peptidek – a feltételezések szerint – a szöveti transz-glutaminázzal komplexet képezve neoepitopként visel­kedve indítják be a CD4+ T-sejtek által vezérelt autoantitest-képzést. Ez a lépés jelentheti az immuntolerancia megszűnését és az autoimrnun folyamatok elindulását.

A coeliakiás betegek vékonybél-nyálkahártyája

A nyálkahártya-károsodás patomechanizmusára je­lenleg az ún. kétszakaszos elmélet az elfogadott, amely szerint a genetikailag determinált, látens coeliakiára ra­kódik rá egy második károsító hatás, ami lehet megnö­vekedett gliadinterhelés és/vagy – főképp virális eredetű – fertőzés hatására kialakult permeabilitási zavar. Mo­lekuláris mimikrinek nevezzük azokat az infekció által elindított autoimrnun folyamatokat, amelyek az infekció lezajlása után is fennmaradnak, sőt progrediálhatnak. A coeliakia patogenezisét kutatva korábban az adaptív immunitás túlsúlyára utaló eredmények születtek. Ma már egyértelmű, hogy a természetes immunitásnak (azon belül pl. az IL-15 citokinnek) is kitüntetett szerepe van a betegség kifejlődésében.

A coeliakiás betegek vékonybél-nyálkahártyáján már egy órával a gliadintartalmú táplálék fogyasztása után specifikus elváltozások észlelhetők. Mind a bélhámsejte­ken, mind a makrofágokon megnő a HLA-DR expresszi­ója. A nyálkahártya azonban nemcsak a lumen, hanem a stroma felől is károsodhat, amelynek során a limfociták az epitheliumba vándorolnak, és különböző citokinek felszabadítása révén crypta- és boholyelváltozásokat idéznek elő. Ép vékonybélben az intraepithelialisan el­helyezkedő limfociták (IEL) száma 6-40/100 epithelsejt, coeliakiában 70-120/100 epithelsejt.

Klinikai tünetek

A gliadin hatására a vékonybél nyálkahártyáján bekö­vetkezett károsodás a felszívódás drasztikus romlásához és végül fordított irányú transzporthoz, azaz szekréció­hoz vezet. A „tight-junction”-struktúrák sérülése a szer­ves molekulák, továbbá a víz és az elektrolitok elveszté­sét eredményezi. A coeliakia klasszikus vezető tünetei a nagy tömegű, laza konzisztenciájú, nagy zsírtartalmú széklet, a következményes anaemia, gyengeség, fáradé­konyság vagy állandó fáradtság érzése, fogyás, mete­orizmus, vérzékenység, enterogen ödéma, a kalcium­anyagcsere zavara, tetaniform-görcsök.

Gyermekkor­ban a növekedés és fejlődés elmaradása, alacsony termet a legszembetűnőbb. A coeliakia klinikai képe rendkívül színes, számos tünet mindenféle kombinációban előfordulhat. A coeliakiás betegek gyakorta oligoszimptómásak, felnőttkorban gyakori, hogy izolált malabszorpció (pl. vas) okozta enyhe tünet áll csak fenn. Ilyenkor lényegesen nehezebb a diagnózis felállítása, mert a betegség lehetősége sem merül fel. Gluténmentes diéta (GMD) bevezetése után – a ritka refrakter esetek­től eltekintve – a tünetek megszűnnek, és a vékonybél kóros szöveti képe is rendeződik (a klinikum javulása rendszerint hónap okkal-évekkel megelőzi a szöveti szerkezet helyreállását).

Vashiány

Gyakran a vashiányos anaemia a coeliakia egyet­len megnyilvánulása, ezért ismeretlen eredetű krónikus microcytaer anaemiában indokolt szerológiai vizsgálat és/vagy vékonybél-biopszia elvégzése. A coeliakia ta­laján kialakult vashiányos anaemia Paterson-Brown-Kelly-szindrómához (Plummer-Vinson-szindróma) is vezethet. A felnőtt coeliakiás betegek két leggyakoribb tünete a microcytaer anaemia és az állandó fáradtság ér­zése.

Fontos tudni, hogy emésztőrendszeri tünetet csak az esetek kb. ötödében észlelnek. A betegség korai felis­merése nemcsak az egyén számára, hanem még gazda­sági szempontból is fontos. A későn felállított diagnózis és a következményes osteoporosis, infertilitás, malignitás kezelésére fordított összeg meghaladja a nagy ember­csoportokat felölelő szűrések költségeit.

Társuló betegségek

A HL A DR3-DQ2 haplotípusú autoimmun betegségek bizonyítottan szoros kapcsolatban állnak a coeliakiával. Az l-es típusú (korábban inzulindependens) diabetes mellitus halmozott előfordulása a legjelentősebb. Coe­liakiás betegek 5,4%-ában igazolták inzulindependens diabetes mellitus fennállását, szemben az életkor és nem szerint megfeleltetett népességben leírt 1,5%-kal.

Diabeteses gyermekekben a coeliakia társulására általában nem emésztőrendszeri tünetek, hanem a gyermekek fej­lődésbeli elmaradása, csökkent hossznövekedése, a cu­koranyagcsere nagyfokú labilitása (Mauriac-szindróma) és az indokolatlan hypoglykaemiák utalnak.

Coeliakiások között – a kontrollcsoporthoz (0,3%) képest – jelentősen nagyobb a Sjögren-szindróma gya­korisága is (3,3%). Gyakoribb a betegség előfordulása még a szintén autoimmuneredetű alopecia areatában is. Diétával a haj részleges vagy akár teljes visszanövése is elérhető. A coeliakia diagnózisához olykor ízületi panaszok vezetnek el. A nefrológiai kórképek közül az IgA-nephropathia, kardiológiai betegségek közül pedig az idiopathiás dilatativ cardiomyopathia halmozott elő­fordulását figyelték meg.

A tisztázatlan eredetű transzaminázszint-emelkedés hátterében az esetek 9%-ában áll coeliakia. A coeliakiás betegek májkárosodását kétféle elmélettel lehet magya­rázni. Az első szerint a májkárosodásért a kórosan meg­növekedett bélpermeabilitás révén a portalis keringésbe bekerülő nagymennyiségű toxin és potenciálisan káros antigén tehető felelőssé. A másik elmélet a coeliakia szisztémás jellegéből kiindulva, a májkárosodást a többi szervet, illetve szervrendszert is potenciálisan involváló autoimmun folyamat részjelenségének tartja.

Coeliakiás hepatitis

Az esetek többségében ún. coeliakiás hepatitist észlelünk, amely­nek jellemzője, hogy benignus, klinikai jele nincs, hepatosplenomegalia nincs, az enyhe gyulladás diétára re­verzibilis, az emelkedett transzamináz-értékek a GMD bevezetését követően normálissá válnak. Az esetek kisebb részében sikerül a coeliakiához társuló, önálló entitást képező májbetegséget (zsírmáj, primer szklerotizáló Cholangitis, primer biliaris cirrhosis, autoimmun hepatitisek) igazolni. Ilyenkor a krónikus májbetegség klinikai jelei észlelhetők. GMD-re nem múlik el, így az egyébként szokásos gyógyszeres kezelésre van szükség.

Hyposplenismus

A coeliakiás betegekben hyposplenismus alakulhat ki, ami GMD-vei részlegesen visszafordítható. Gyako­riságára vonatkozóan eltérő adatok ismertek (33-76%). Hyposplenismusban a fagocita sejtek baktericid aktivi­tását serkentő természetes tetrapeptid aktivitása csök­ken, ezért a beteg a bakteriális fertőzésekre fogékonyabb. A hyposplenismus gyakoriságát és súlyosságát legkifeje­zettebben a gluténexpozíció időtartama határozza meg.

A coeliakia leggyakoribb neurológiai szövődménye az ataxia. A látens coeliakiás betegekben gyakran ez az egyetlen klinikai tünet, ezért idiopathiás ataxia esetén célszerű az antitestszűrés elvégzése. Előfordul az agy okcipitális régiójában kalcifikáció, ami epilepsziát válthat ki. Viselkedési zavarok, depresszív tünetek is coeliakia gyanúját kelthetik a hagyományos antidepresszáns ke­zelésre nem reagáló betegeknél. Az ilyen betegeknél a GMD bevezetése után a depresszió gyors oldódását fi­gyelték meg.

A GMD-t nem tartó coeliakiás nőkben a reproduk­tív idő megrövidül (kései menarche, korai menopauza), gyakoribb a szekunder amenorrhoea, csökken a fertilitás (relatív infertilitás), szignifikánsan gyakoribb a rekurráló spontán abortusz, megrövidül a szoptatási idő, gyakoribb a magzati halvaszületés, nagyobb a perinatalis halálozási arány, megnő az intrauterin retardáció ve­szélye, és fokozottabb a velőcsőzáródási rendellenesség (nyitott gerinc) kockázata is. Előfordul, hogy a coeliakia szövődménymentes szülés után manifesztálódik.

A coeliakia nem egyszerűen a táplálékkal bevitt glutén iránti intolerancia, hanem potenciálisan a legkülön­bözőbb szerveket érintő szisztémás betegség. Folyama­tosan bővül azon betegségek, tünetek köre, amelyekben coeliakia irányában (legalább) szerológiai szűrést kell végezni. Feltétlenül célszerű coeliakia után kutatni l-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun kórképekben, tisztázatlan eredetű transzamináz-emelkedésben, illet­ve neurológiai tüneteknél, ismeretlen okú gynekológiai és andrológiai zavaroknál, fogzománc-hypoplasia ese­tén. A felismert coeliakia nyomán megkezdett GMD segítségével javul az életminőség, sőt gyakran javulás áll be a társuló betegségeknél is.

A coeliakia szövődményei

Lidiopathiás osteoporosisban szenvedő betegekben tíz­szer gyakoribb a coeliakiaspeciíikus szerológiai pozitivitás, mint ha a csontsűrűség normális. A coeliakiát kí­sérő metabolikus osteopathia hasi tünetek nélkül is ki­alakulhat, csonfájdalomhoz, pszeudofraktúrákhoz vagy deformitásokhoz vezethet. Klinikai tünetek hiányában is gondolni kell osteomalaciára csökkent szérumkalci­um- és foszfátszint vagy emelkedett alkalikus foszfatáz fennállásakor. Ilyen esetekben szérum-D-vita­min- [25(OH)D₃] és parathormonszint meghatározása szükséges.

Csontsűrűség

A csökkent csontsűrűség oka a kalcium és a magnézium csökkent felszívódása, a következményes szekunder hyperparathyreosis és a D-vitamin-raktárak gyorsult mobilizálása lehet. Aktív coeliakiás betegekben további kóroki tényező lehet a D-vitamin-dependens kalciumkötő fehérje, a calbindin-D9k szignifikánsan csökkent aktivitása.

Lak­tózintolerancia

A coeliakiát gyakran kísérő lak­tózintolerancia esetén a tej- és tejtermékek csökkent fogyasztása miatt kicsi a kalcium-bevitel. Coeliakiás be­tegekben oszteodenzitometria végzése szükséges, mert alkalmas szűrésre, valamint a csontsűrűség GMD hatá­sára bekövetkező változásának követésére. Tartós GMD hatására a csontsűrűség jelentős növekedését észlelték. A csontsűrűség csökkenésének maradéktalan rendező­dése felnőttkorban lényegesen ritkább, ezért a korai di­agnózis a legfontosabb.

A felnőttkori coeliakiás betegek egy része (7-30%) nem reagál GMD-re. GMD-re nem javuló betegnél elsőként a szándékos vagy vétlen diétahibát (számos élelmiszer, tartósítószer és gyógyszer, például egyes antacidák tar­talmaznak vivőanyagként vagy „szennyeződésként” glutént) kell felderítenünk. Ha a panaszok oka egyértelműen nem diétahiba, akkor felül kell vizsgálnunk a coeliakia diagnózisát, ki kell zárnunk más betegség, pl. lymphoma fennállását.

Diagnózis

Szerológiai módszerek

A coeliakiára specifikus szerológiai markerek megvál­toztatták a betegség epidemiológiájával kapcsolatos ismereteinket, és elsődleges módszerré váltak mind a diagnózis felállításában, mind a szűrésben és az ellen­őrzésben.

A coeliakia diagnosztikájában – az antigliadin an­titest (AGA) és az antireticulin antitest (ARA) megha­tározást felváltva – kiemelkedően magas szenzitivitása és specificitása miatt az IgA EMA (endomysium-ellenes antitest) vizsgálat terjedt el világszerte. Hátránya, hogy az indirekt immunfluoreszcencia elvén működő techni­ka kiértékelése nagyban függ a vizsgáló tapasztalatától, a társultan fennálló IgA-hiány miatt nem használha­tó a coeliakiás betegek 3-10%-ában, valamint az assay szubsztrátja többnyire a drága és nehezen elérhető majom nyelőcső. Az autoantitestek legfőbb targetantigenje a szöveti transzglutamináz (tissue transglutaminase = tTG) 2-es izoenzimje (tTG2). A humán szöveti transz­glutamináz-szubsztráton alapuló ELISA-technika költ­séghatékony eljárás, ezért alkalmas a tünetes, illetve a tünetmentes coeliakiás esetek felkutatására.

Magyar szerzők humán szöveti transzglutamináz-szubsztrátot használva 98%-os szenzitivitásról és 98%-os specificitásról számoltak be. A bevezetését követő néhány évben szinte teljesen kiszorította az EMA-t és egyéb szerológiai módszereket. Megjegyzendő, hogy az egyes ELISA-kitek megbízhatósága, diagnosztikus pontosága között jelen­tős eltérések vannak, tehát metodikai okokból találkoz­hatunk álnegatív (ritkábban álpozitív) eredményekkel.

Az elmúlt 5 évben jelentek meg az ágy melletti, kapillá­ris vért felhasználó gyorstesztek (point-of-care testing, POCT), amelyek szenzitivitása és specificitása megköze­líti a vénás véren alapuló ELISA-módszerek pontosságát. A legfrissebb szerológiai lehetőség az ún. deamidált gliadinpeptidekre (DGP) épülő metodika, amelynek pon­tos helye a diagnosztikában még nem világos.

Endoszkópia

A súlyos bélboholy-károsodással járó manifeszt coelia­kiás betegekben típusos, de nem specifikus endoszkópos eltéréseket láthatunk. Enyhe szöveti károsodás esetén makroszkópos eltérés nincs. A coeliakia jellegzetes en­doszkópos megjelenése a Kerkring-redőzet szegényessé­ge, ellapulása, csipkézett kontúrja („scallopped folds”). A nyálkahártya néha ödémás, különösen biopsziavétel vagy festés után páfrány- vagy mozaikszerű rajzolat figyelhető meg.

Ritkán felületes, multiplex hámhiány jelenhet meg, főleg a postbulbaris duode­numban. Ilyenkor gyulladásos bélbetegség (Crohn) vagy infekció merül még fel. Főleg a kapszulás endosz­kópia elterjedésével nyert bizonyítást, hogy a coeliakia is lehet foltos elhelyezkedésű. Az endoszkóposán felis­merhető nyálkahártya-elváltozások többsége, a korábbi ismereteinkkel összhangban, a proximális vékonybélre lokalizálódik. A coeliakia diagnózisát szövettani vizsgá­lat nélkül sem felállítani, sem elvetni nem lehet.

Szövettan

A coeliakia diagnosztizálásához szükséges kritériumok az elmúlt évtizedekben többször is megváltoztak. Az 1970-ben felállított eredeti ESPGAN (European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition) kritéri­umok alapvetően gyermekekre vonatkoztak, és három vékonybél-biopsziát írtak elő (alap, GMD után, glutén-terhelést követően). Az 1990-ben elfogadott, ún. módo­sított ESPGAN-kritériumokban már nem szerepel a kli­nikai javulást követően a diagnózis végső megerősítése céljából végzett gluténterhelés. A coeliakia diagnózisát megerősíti a GMD-ra negatívvá váló, megelőzően pozi­tív eredményű szerológiai vizsgálat.

Felnőttkorú betegeknél a biztos diagnózishoz a duode­num- vagy jejunum-biopszia elengedhetetlen. A lehető­ség szerint még diéta bevezetése előtti állapotban történt biopsziavétellel egyidőben szerológiai vizsgálat is szük­séges. A rendszeres utánkövetésnél már kizárólag a szerológiára támaszkodunk. Felnőtt coeliákiásokban, ha a GMD-ra tünetileg jól reagálnak, és szerológiai regresszió is észlelhető, akkor kontrollbiopszia nem kötelező. Fel­nőtteknél a nyálkahártya teljes restitúciója akár két évig is eltarthat, ezért, ha ismételt mintavétel válik szükségessé, a GMD kezdésétől egy évet célszerű kivárni.

A szövettani képet boholyatrophia, a következmé­nyesen kialakult crypta-hyperplasia miatt a boholy és a crypta arányának csökkenése, a cryptákban megnöve­kedett mitotikus aktivitás, az epithelsejtek pusztulása és az intraepithelialis limfocitaszám (IEL- CD3 pos.) meg­növekedése jellemzi. A nyálkahár­tya-károsodás pontos szöveti leírására ma a módosított Marsh-klasszifikációt használjuk. A diétanaiv (GMD-vei még nem kezelt) coeliakia gyanús betegek kivizsgálásakor szerológiára és szövettani vizsgálatra épülő algoritmust követünk.

Differenciáldiagnózis

A coeliakiától számos boholyatrophiával járó betegség különítendő el. Külön említést érdemel egy viszonylag újonnan leírt kórkép, az autoimrnun enteropathia, amelyre a semmilyen diétás megszorításra nem reagáló boholyatrophia és az enterocita-ellenes autoantitestek jelenléte jellemző. A betegsé­get először gyermekeken írták le, felnőttkori manifesztációjáról elsőként 1997-ben számoltak be. Valószínűleg néhány, korábban refrakter coeliakiának tartott esetben valójában autoimrnun enteropathiáról volt szó.

A boholyatrophiával járó egyéb betegségek gyakran foltos elrendeződésben involválják a vékonybelet, ezért a biopsziák egy részében normális viszonyokat látunk, máskor pedig különböző súlyosságú boholyellapulást észlelhetünk. A legkifejezettebb nyálkahártya-károso­dást a B-sejtes, immundeíiciens állapotokban, az ún. common variable immundeíiciency (CVI) betegségben és az ún. late onset agammaglobulinaemiában írták le. T-sejtes immunhiányos állapotban lényegesen kisebb a boholyatrophia mértéke; korábban ezzel a ténnyel kí­vánták közvetve bizonyítani a T-sejtek szerepét a nyál­kahártya-károsodás mechanizmusában.

Terápia

Diétás kezelés

A coeliakia kezelésének alapja a gluténmentes diéta (GMD). A különleges táplálkozási célú gluténmentes di­étás élelmiszereket a Codex Alimentarius definiálja – a végleges szabály 2008-ban végén került elfogadásra.

Esze­rint a gluténmentes diétás élelmiszerek összetevőinek gluténtartalma:

• nem lehet több mint 20 mg/kg, ha az adott készít­mény glutént nem tartalmazó (természetes glutén­mentes) összetevőkből készül
• nem lehet több mint 100 mg/kg, ha az adott készít­mény ún. gluténmentes minőségű búzakeményítőből készül
• nem lehet több mint 100 mg/kg, ha az előző két kate­góriába tartozó összetevők keverékéből készül.

A követéses vizsgálatok szerint a coeliakiás betegek csak 50-70%-a tartja be egész életében a GMD-t, ezért a javulás elmaradása többnyire a beteg nem kielégítő együttműködéséből fakad. A betegek és az orvosok gyak­ran rosszul értesültek az egyes ételek gluténtartalmáról. Alapvető, hogy a GMD bevezetésekor tapasztalt dietetikus ismertesse a beteggel a szükséges étrendi módosítá­sokat, és a hagyományos élelmiszerek toxicitását. Mindez különösen a tünetmentes vagy csak enyhe tünetekkel ren­delkező betegeknél fontos.

Tudatosítani kell a betegben, hogy a GMD következetes, éveken át tartó betartásától az emésztőszervi panaszok javulása, a testsúly és az ellenál­lóképesség növekedése, a csontsűrűség – legalább rész­leges – restitúciója, a társuló betegségek enyhülése vagy megszűnése, a rosszindulatú daganatok kockázatának az átlagpopulációnál észlelt szintre való csökkenése várható.

A GMD-vel kapcsolatban a gasztroenterológus legfonto­sabb, a gyakorlatban mégis sajnálatosan ritkán betöltött szerepe, hogy a betegségével frissen szembesülő beteget megnyugtassa, és eljuttassa olyan dietetikushoz, illetve coeliakiás betegcsoporthoz, ahol a beteg napi szintre le­bontott konkrét diétás segítséget, és nem csak irányelve­ket kap. Súlyos boholyatrophia esetén re­verzibilis laktázhiány áll fenn, ezért a GMD bevezetésével egyidőben célszerű átmenetileg a laktóztartalmú táplálé­koktól (tej- és tejtermékek) tartózkodni.

Sztero­id kezelése

A refrakter coeliakia esetén a legtöbb szerző sztero­iddal kezdi a kezelést. A szteroidigény csökkentésére azathioprin adását is megkísérelték, néha sikerrel. Az azathioprin azonban tovább súlyosbítja a szteroidterá­pia által előidézett immunszupprimált állapotot a már eredetileg is rossz általános állapotú betegekben.

Folyamatos, nem befolyásolható fogyás, hanyatló általános állapot esetén, a fenti terápiás lehetőségeket kiegészítve, átmenetileg teljes vagy kiegészítő parente­ralis táplálásra is szükség lehet. A 2-es típusú refrakter coeliakiás betegek jelenleg elfogadott legkorszerűbb ke­zelése a cladribine és az autológ őssejt transzplantáció kombinációja.

Gyógyszeres kezelési lehetőségek

A diéta betartása nem mindig könnyű, ezért jogos igény, hogy a betegséget más módon, lehetőleg gyógyszeresen is kezelni lehessen. Nehézség az is, hogy a coeliakia kiala­kulásáért számos, eltérő kromoszómákon lokalizálódó gén, továbbá epigenetikus faktorok és környezeti elemek a felelősek. A betegek az egyes gliadinfragmentumokra eltérő módon érzékenyek, ezért is nehezen képzelhető el egyetlen, általánosan jól működő gyógyszer kifejleszté­se. A coeliakia patomechanizmusának fokozatos megis­merése több lehetséges terápiás célpontot is feltárt.

Az angol szaknyelvben a két fő irányt a 2M-mel jelö­lik, ahol az első „M” a bevitt gabonaféleség módosítása, a második „M” pedig a toxikus fehérjék által kiváltott immunválasz módosítása.

• Az első „M” témakörébe tartozik a vékonybélbe jut­tatott, természetes eredetű gabonafehérjék emésztés útján történő módosítása. A gliadin toxicitását jelen­tős részben az emésztésnek ellenálló glutamin- és pro­lincsoportok okozzák. Egyes endo- és exopeptidázok azonban képesek a gliadin felhasítására a lumenben, megakadályozva ezáltal, hogy a vékonybél nyálkahár­tyája felől a kóros immunválasz beinduljon. Nyilván­való, hogy létezik egy küszöbdózis, amely feletti gluténbevitellel az enzimes előemésztés nem tud megbir­kózni, ezért ez a módszer elméletileg is a GMD kiegészítője, nem pedig helyettesítője lehet.
• A kóros immunválasz befolyásolása (a második „M”)
• Elvi lehetőség a sejtadhéziós molekulák gátlása.
• Jelenleg a legtöbb vizsgálatot egy, a paracellularis permeabilitas fokozódását előidézni képes fehérje, az ún. zonulin gátlására alkalmas molekulával (larazotid-acetát, AT1001) folytatják.
• A probiotikumoknak az eddigieknél nagyobb és tu­datosabb szerepük lehet a coeliakia kezelésében is. A probiotikumok bizonyítottan visszaszorítják a proinflammatorikus patogén mikroorganizmusokat, fokozzák a gazdaszervezet védekező képességét a szekretoros IgA-termelés stimulálásával, csökkentik a paracellularis permeabilitást (egyfajta természetes zonulin-inhibitorként), és kordában tartják a kóros immunválaszokat az IL-10-termelés és a regulátoros T-sejtek indukciójával.

Hangsúlyozni kell, hogy a coeliakia mindmáig első­számú kezelése a GMD. Minden további táplálékkiegé­szítőre vagy a patomechanizmus ismeretében kifejlesz­tett gyógyszerekre a közeljövőben is csak a GMD kiegészítőjeként számíthatunk. A jövő nagy kérdése, hogy a felsorolt vagy más terápiás alternatívák alkalmasak-e a gyakorlatban történő bevezetésre.

Szerző: Griffel Tibor

Végzettség: ELTE – Eötvös Loránd Tudományegyetem. Szakterület: a szív- és érrendszeri betegségek, gasztroenterológiai betegségek és a légzőrendszeri betegségek. Jelenleg reflexológus, életmód és tanácsadó terapeuta tanulmányokat is végzek.