A kolorektális (vastagbél) rákok célzott kemoterápiája
A különféle sejten kívüli növekedési faktorok csak azokban a sejtekben tudják kifejteni hatásukat, amelyek felszínéhez hozzá tudnak kapcsolódni. A növekedési faktor lekötődése speciális sejtfelszíni fehérjékhez történik, amelyeket receptoroknak nevezünk. A növekedési faktoroknak a sejtre kifejtett egyedi hatása tehát a velük rokon (cognate) receptorfehérjéken keresztülérvényesül. Az összes növekedési faktor receptor extracelluláris, transzmembrán és intracelluláris domainnal rendelkezik.
A növekedési faktor a neki egyedül megfelelő receptor extracelluláris domainjában lévő ligandhoz kötődik, és két receptorfehérjét kapcsol össze. Ekkor a receptorfehérjék domainjei aktiválnak többféle hozzájuk tartozó szignálutat, amelyek specifikus funkciójú fehérjék egymás utáni összekapcsolódásából állnak. Ezeken a szignálkaszkádokon keresztül jut le a növekedési faktor jelzése a célfehérjékhez, és kiváltódnak a speciális biológiai hatások, mint pl. a sejtek alakváltozása, túlélése, motilitása, osztódása.
Epidermális növekedési faktor
Az epidermális növekedési faktort (EGF) elsőként fedezték fel. Ezt követően hamarosan kiderült, hogy a különböző hámsejtekben osztódásstimuláló hatást fejt ki. Az EGF-receptor (EGFR) citoplazmatikus domainje szekvenciahasonlóságot mutat a jól ismert Src tirozinkináz onkogénfehérjével és egy sor más tirozinkináz receptorfehérjével is, amelyek maguk is onkoproteinként funkcionálnak. 1984-ben vált ismertté, hogy az egész EGFR-fehérje szekvenciája igen nagyfokú hasonlóságot mutat az erbB onkogén szekvenciájával.
Az erbB-onkogént az avian erithroblastosis vírusgenomban fedezték fel, fehérjéje gyorsan transzformálja a sejteket, és erythroleukémiát okoz. A verbB-fehérje mindössze abban különbözik az EGFR-től, hogy az extracelluláris domainje hiányzik, mégis a sejtproliferáció kifejezett stimulátora. Nemsokára beigazolódott, hogy génmutáció következtében az EGFR is rendelkezhet csonkolt extracelluláris domainnel, amely nem tudja megkötni az epidermális növekedési faktort, mégis ettől teljesen függetlenül képes sejtproliferációs szignált küldeni.
További aminosavcserével járó mutációk, amelyek az EGFR bármelyik domainjében előfordulhatnak, szintén kiválthatják a ligandtól független receptoraktivitást. Egyes kismolekulájú vegyületek képesek a mutáns EGFR aktivitását gátolni, vagy a szignálút valamelyik fehérjéjére hatva, blokkolják a receptor szignált. Ez az egyik lehetséges módja a célzott daganatellenes kezelésnek.
- Teendők átmeneti hallásromlás esetén
- Szívbetegek gyógyszeres terápiája
- Pitvarfibrilláció és terápiája
Ezek a cikkek is érdekelhetnek:
Nem daganatos sejtekben nagyon kevés EGFR-receptorfehérje van a sejtfelszínen. Daganatsejtekben, többek között a vastagbélrák sejtjeiben, e receptorok száma a normál értékek akár százszorosát is elérheti. Az EGFR-fehérje fokozott expressziója többféle molekuláris mechanizmus következménye lehet. Egyes ráksejtekben a gátló szignálok hiánya miatt az EGFR-génműködés folyamatosan magas szinten marad, ami megemelkedett mRNS- és fehérjeszinttel jár. Sokszor a receptorgén amplifikált, ami ugyancsak nagyfokú mRNS- és fehérjeszintézist eredményez.
EGFR-ellenes monoklonális ellenanyagok
Alternatív lehetőség, hogy a receptorfehérje lebontása gátolt, pl. a HIP-1-fehérje magas szintje által. A tumorsejtek a nagyszámú sejtfelszíni EGF-receptor miatt fokozottan érzékenyek a növekedési faktor hatására, és az is előfordul, hogy a sejt maga termel növekedési faktort, és autokrin módon stimulálja saját receptorait. Ezen ismeretek alapján innovatív gyógyszergyártók olyan EGFR-ellenes monoklonális ellenanyagokat állítottak elő, amelyek képesek blokkolni a növekedési faktor által kiváltott receptoraktívitást, és ezzel megszüntetni a folyamatosan stimulált sejtproliferációt.
Az áttéteteket adó vastagbélrákok egy része, amelyekben az EGFR a sejtfelszínen immunhisztokémiai vizsgálattal kimutatható, nagyon jól reagál anti-EGFR antitestkezelésre, más, látszólag hasonló esetekben viszont ez a dagantgátló hatás elmarad. Ez akkor következik be, amikor az EGF-receptorral összefüggő rasrafmekerk (MAPK) szignálutat felépítő gének egyikében funkciónyerő mutáció alakult ki, és a kódolt fehérje a receptortól lefelé elhelyezkedve annak státusától teljesen függetlenül fenntartja a szignálút folyamatos aktivitását, és felfüggeszti az anti-EGFR-antitest hatást.
Ilyen mutáció fordulhat elő a K-ras vagy K-ras gén 12. vagy 13. codonjában, illetve a BRAF (raf kináz protoonkogén) gén 600. codonjában. K-ras-mutáció a 12. codonban 87,5%-ban, a 13. codonban 12,5 %-ban a fordul elő, sorrenben G12D, G12V, G12C, G12A és G13D típusú mutációk a leggyakoribbak. A különböző genotípusú vastagbélrákokban a K-RAS vagy BRAF egymást kizáró funkciónyerő mutációinak előfordulási gyakorisága eltérő, kimutatásuk (formalinfixált és paraffinba ágyazott szövetekből) Magyarországon is megoldott molekuláris patológiai centrumokban.
Szerző: Griffel Tibor
Végzettség: ELTE – Eötvös Loránd Tudományegyetem. Szakterület: a szív- és érrendszeri betegségek, gasztroenterológiai betegségek és a légzőrendszeri betegségek. Jelenleg reflexológus, életmód és tanácsadó terapeuta tanulmányokat is végzek.